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醫療器械潔凈室GMP生產檢查指南

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醫療器械潔凈室(區)(GMP)生產檢查指南

醫療器械潔凈室

潔凈室(區)是無菌醫療器械、體外診斷試劑產品生產過程中不可缺少的生產環境,其環境控制水平直接或間接的影響著醫療器械產品的質量。本檢查要點指南旨在幫助醫療器械監管人員增強對醫療器械潔凈室(區)相關過程的認知和把握,指導醫療器械監管人員對醫療器械生產企業潔凈室(區)控制水平的監督檢查工作。同時,為醫療器械生產企業在潔凈室(區)環節的管理要求提供參考。

本指南主要以現行醫療器械法規、標準中對于潔凈室(區)的規定為基礎,尤其是以《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)的相關要求為主,部分借鑒了《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB50457-2008)、《潔凈室及相關受控環境 第3部分:檢測方法》(GB/T 25915.3-2010)等國家標準的相關要求。不同產品生產企業可結合自身實際情況遵照執行。當國家相關法規、標準、檢查要求發生變化時,應重新討論以確保本指南持續符合要求。


一、適用范圍

本指南可作為企業組織、實施的醫療器械生產企業許可檢查監督等各項涉及潔凈室(區)檢查的參考資料。


二、檢查要點及流程

以下檢查要點的表述主要分為對現場情況和文件資料的檢查兩部分,但在實際檢查過程中應特別注意現場查看、詢問、記錄的情況與企業的規定、文件、記錄的符合性。


1.現場觀察企業生產、檢驗潔凈室(區)環境

(1)潔凈室(區)內人流、物流走向是否交叉。

(2)進入一更是否進行換鞋、脫外衣,洗手,是否設置感應龍頭、長把龍頭或腳踏開關龍頭、是否設置烘干器,是否設置門檔和防昆蟲設施,是否張貼洗手步驟。

(3)進入二更是否進行穿潔凈工作服(鞋)或無菌工作服(鞋)、口罩、帽子、手消毒。手消毒劑是否定期更換,以防止產生耐藥菌種。

(4)二更是否設置整衣鏡、方便穿潔凈工作服或無菌工作服設施,是否張貼更衣流程。是否設置存衣、掛衣設施。二更中暫存的潔凈工作服和工作帽是否有防污染措施。潔凈工作服和工作帽是否有效遮蓋內衣、毛發;對于無菌工作服還能包蓋腳部,并能阻留人體脫落物。一更使用的鞋是否與潔凈室(區)使用的鞋有效分隔。

(5)是否設置緩沖間或風淋室,潔凈室(區)工作人員超過5人的,風淋室旁是否設置旁通門。風淋室是否有防止門同時開啟的措施。

(6)潔凈室(區)內工作人員是否穿拖鞋,化妝及佩戴飾物等,是否將個人物品帶入潔凈室(區)。

(7)潔凈室(區)內是否設置潔具間、洗衣間、工位器具間以及中間庫等輔助功能間。洗衣間是否布置了整衣晾衣區域,是否具備了潔凈工作服或無菌工作服消毒滅菌措施,是否確定了潔凈工作服或無菌工作服存放方式。洗衣間洗衣設施配備是否合理,以滿足洗衣、洗鞋需求。衣服和鞋是否分別清洗。不同潔凈度級別潔凈室(區)使用的潔凈工作服或無菌工作服是否定期在規定級別潔凈環境中分別清洗、干燥、整理和保存,并區別使用。潔凈工作服和無菌工作服清洗是否按要求使用工藝用水。

(8)潔具間、洗衣間、工位器具間以及需要使用工藝用水的功能間是否設置了必要的水路管道、水池,是否標識工藝用水的種類和流向。是否設置地漏(萬級及以上潔凈室(區)不宜設置地漏),地漏是否具有防倒灌措施。地漏是否及時清潔、消毒。

(9)是否設置了與產品生產工藝相對應的專用功能間或區域,如注塑間、干燥間等,其送回風管理和配置的設備是否符合法規、標準規定和工藝的要求,必要時是否設置了緩沖間或氣閘室。注塑間內是否設置了模具存放區域,并采取有效的防護措施。

(10)是否設置了物料入口,入口處是否采用風淋或傳遞窗,是否進行凈化處理,是否有防止窗同時開啟的措施,門窗是否密封良好。

(11)潔凈室(區)內是否設置了獨立的成品出口。

(12)生產無菌和植入性醫療器械生產企業,對于新建實驗室的,生產企業是否分別建立萬級下局部100級的無菌檢驗室、微生物限度室和陽性對照室(包括人流、物流相對獨立)。對于實驗室改造中確有較大難度的,無菌檢驗室、微生物限度室可共用(但應進行清場),陽性對照室應配備百級潔凈工作臺;陽性對照室如處于非受控環境,應提供驗證資料,并配備生物安全柜。生產體外診斷試劑的生產企業是否建立了微生物實驗室,用于環境和水質監測。

(13)潔凈室(區)的墻面、地面、頂棚表面是否平整、光滑、無裂縫,無霉跡,各接口處是否嚴密,無顆粒物脫落,不易積塵,便于清潔,耐受清洗和消毒。潔凈室(區)內的管道、墻上設施與墻壁或頂棚接觸部位是否密封。

(14)潔凈室(區)內是否使用無脫落物、易清洗、消毒的清潔衛生工具。

(15)潔凈室(區)內不同潔凈度功能間之間,門的開啟是否向著潔凈度級別高的方向,門是否密封良好。潔凈室(區)內回風口是否被遮擋。

(16)潔凈室(區)內是否設置了安全門,是否具有敲擊工具。

(17)潔凈室(區)內是否使用漆面或木質材質物品。操作臺是否光滑、平整、無縫隙、不脫落塵粒和纖維、不易積塵并便于清洗消毒。

(18)相鄰不同潔凈級別功能間之間是否設置了壓差表,壓差表是否貼有計量校準標識。壓差表零點精度是否符合要求。相同潔凈度級別潔凈室(區)間的壓差梯度是否合理。

(19)潔凈室(區)內是否合理設置了溫濕度計,是否貼有計量校準標識。

(20)潔凈室(區)內是否設置了空氣消毒裝置,如設置紫外線燈,是否設置總開關。紫外線燈管是否定期更換。

(21)產品生產工藝需要使用工藝用氣的,是否設置了工藝用氣通道,工藝用氣通道是否設置了凈化處理裝置,空氣壓縮機是否能有效防護。

(22)潔凈室(區)內特殊生產工序需要100級潔凈環境的,是否配備層流罩、潔凈工作臺等設備。體外診斷試劑陽性物質處理是否在萬級環境下陽性間進行,并配備生物安全柜。陽性間是否具備滅活設施、原位消毒設施,生物安全柜的使用不得對潔凈環境造成污染,對于進行危險度二級及以上的病原體操作的,空氣是否經除菌過濾后排出。

(23)是否配置了潔凈室(區)環境監測設備及配套用實驗用設備,如塵埃粒子計數器、風量罩或風速儀、以及用于沉降菌或浮游菌檢測的培養箱(培養細菌或真菌、霉菌)設備和培養皿、配制所用試劑等。

(24)空調機組設置是否合理,壓差表是否進行計量校準,是否標明初、中效位置及氣流走向。使用臭氧方式進行環境消毒的,是否配置臭氧發生器。對于有干燥要求的,是否配置除濕設備。

(25)不同空氣潔凈級別區域之間的物料傳遞如采用傳送帶時,是否進行分段傳送。


2.查閱企業潔凈室(區)有關的管理文件、記錄

(1)是否提供了潔凈室(區)平面圖,是否與實際情況一致,是否標識了不同產品、不同工序對應的潔凈環境,是否避免了人流物流交叉。

(2)是否制定了人員衛生管理規定。

(3)是否提供了工作人員進出潔凈室(區)的記錄,當外來人員檢查或參觀時,是否提供了人員登記記錄。

(4)是否提供了第三方體檢機構出具的潔凈室(區)工作人員定期體檢證明,以控制特殊疾患人員進入潔凈室(區)直接接觸產品。

(5)是否提供了潔凈室(區)工作人員手消毒記錄。

(6)是否提供了潔凈室(區)工作人員手細菌總數的檢測記錄。

(7)是否對進行潔凈室(區)內工作人員進行了微生物知識等方面的培訓,是否保留培訓記錄。

(8)是否制定了物料凈化管理規定。

(9)是否制定了潔凈(無菌)工作服管理規定。

(10)是否提供了潔凈(無菌)工作服清洗、消毒滅菌記錄。

(11)是否制定了潔凈室(區)衛生管理規定,包括設備、工裝模具及工位器具清潔存放規定;操作臺、場地、墻壁、頂棚清潔規定以及清潔工具的清潔及存放規定;消毒劑選擇、使用的管理規定;空氣消毒規定;清場管理規定以及潔凈環境日常監測管理規定等。

(12)是否提供了工位器具清洗、消毒滅菌記錄。

(13)是否提供了潔凈室(區)衛生清潔記錄。

(14)是否提供了潔凈室(區)空氣消毒記錄。

(15)使用紫外線燈進行潔凈環境消毒的,是否提供了紫外線燈使用記錄。

(16)是否提供了潔凈環境清場記錄。

(17)是否提供了潔凈室(區)沉降菌(或浮游菌)監測布點圖。

(18)是否提供了潔凈環境日常監測記錄。

(19)如果空調系統不是連續開啟,是否提供了空調系統開關時間和潔凈室(區)使用時間的記錄。

(20)是否提供了工藝用氣檢測記錄。

(21)是否提供了潔凈環境第三方檢驗機構監測記錄、檢測設備計量證書。

(22)是否提供了空調機組中效清洗、高效更換、壓差監測等維護記錄。


參考資料

目 錄


第一部分 潔凈室(區)基本知識


一、潔凈室(區)的定義

二、潔凈室(區)的預期用途

三、潔凈室(區)適用的產品

四、潔凈室(區)的構成

五、潔凈室(區)的潔凈度級別和設置原則

六、潔凈室(區)的日常監測項目

七、影響潔凈室(區)潔凈度的主要因素           


第二部分 潔凈室(區)管理要求


一、潔凈室(區)總體要求

二、潔凈室(區)設計和裝修要求

三、潔凈室(區)環境控制要求

四、潔凈室(區)驗證要求

五、潔凈室(區)運行管理和日常維護要求


第一部分 潔凈室(區)基本知識


一、潔凈室(區)的定義


潔凈室(區)是指將一定空間范圍內的空氣中的塵粒、微粒子、有害空氣、細菌、微生物等污染物排除,并將室內溫度、潔凈度、室內壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內,而所給予特別設計的房間。其建筑結構、裝備及其作用均具有減少該房間(區域)內污染源的介入、產生和滯留的功能。不論外在空氣條件如何變化,其室內均能具有維持原先所設定要求的潔凈度、溫濕度及壓力等性能的特性。對于醫療器械而言,潔凈室(區)包括生產區域和檢驗區域。

《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)標準中對潔凈室(區)定義有了明確的規定,即需要對塵埃及微生物含量進行控制的房間(區域),其建筑結構、裝備及其作用均具有減少對該房間(區域)內污染源的介入、產生和滯留的功能。

《潔凈室及相關受控環境 第1部分:空氣潔凈度等級》(GB/T 25915.1-2010)中規定,潔凈室(區)是指空氣懸浮粒子濃度受控的房間或專用空間。潔凈區可以是開放的或封閉的,可在也可不在潔凈室內。


二、潔凈室(區)的預期用途


潔凈室(區)最主要的作用在于控制產品所接觸大氣的潔凈度及溫濕度,使產品能在一個良好的環境空間中生產、制造和微生物檢驗,此空間我們稱之為潔凈室(區)。


三、潔凈室(區)適用的產品


(一)適用于通過最終滅菌的方法、通過無菌加工技術使產品無任何存活微生物的醫療器械以及體外診斷試劑產品的生產,如血管內支架、骨科植入物、體外診斷試劑等。

(二)需要控制初始污染菌的醫療器械品種,如透析粉(液)等。

(三)與產品直接接觸的單包裝。


四、潔凈室(區)的構成


一般情況下,潔凈室(區)是指醫療器械生產和檢驗所需的工作環境,對于生產環節,應包括與生產產品工藝流程相對應的功能間,如注塑間、干燥間等;對于檢驗環節,應包括與檢驗有關的功能間,如陽性對照間、無菌檢驗間和微生物限度間等;為生產服務的輔助功能間,如洗衣間、潔具間等以及連接各功能間的緩沖過渡通道。


五、潔凈室(區)的潔凈度級別和設置原則


(一)潔凈度級別

潔凈度:潔凈環境內單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑懸浮粒子的允許統計數。

依據《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)標準,潔凈室(區)的環境級別分為30萬級、10萬級、萬級和100級。


表1《無菌醫療器械生產管理規范》(YY0033-2000)中空氣潔凈度等級

潔凈度級別

塵埃最大允許數,個/m3

微生物最大允許數

≥0.5μm

≥5μm

沉降菌,個/皿

浮游菌,個/m3

100級

3,500

0

1

5

10,000級

350,000

2,000

3

100

100,000級

3,500,000

20,000

10

500

300,000級

10,500,000

≤60,000

15

――

《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB50457-2008)中對潔凈度等級也作出了相關的規定。


表2《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB50457-2008)中醫藥潔凈室(區)空氣潔凈度等級

空氣潔凈度等級

懸浮粒子最大允許值(個/m3)

微生物最大允許值

≥0.5μm

≥5μm

浮游菌(cfu/m3)

沉降菌(cfu/皿)

100級

3,500

0

5

1

10,000級

350,000

2,000

100

3

100,000級

3,500,000

20,000

500

10

300,000級

10,500,000

60,000

-

15


(二)設置原則

除了上述標準之外,國家食品藥品監督管理局2009年發布的《醫療器械生產質量管理規范》(試行)中分別規定了植入性醫療器械潔凈室(區)設置原則和無菌醫療器械潔凈室(區)設置原則,《體外診斷試劑生產實施細則》(試行)中也規定了相應產品生產環境級別要求,生產企業應結合相應法規要求和技術標準要求識別并確定本企業潔凈環境級別,并驗證后執行。醫療器械法規和標準沒有規定的,生產企業可參照上述要求確定產品生產潔凈級別,或自行驗證并確定產品的生產潔凈級別。

潔凈室(區)潔凈度級別設置原則:

1.采用使污染降至最低限的生產技術,以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。倡導技術進步,建議用先進的生產技術。包括先進的生產工藝、先進的設備、工裝和設施等。在生產過程中盡量減少人為因素,最大程度地使產品不暴露在操作環境中,盡可能避免人與產品的直接接觸。

2.植入和介入到血管內器械,不清洗零部件的加工,末道清洗、組裝、初包裝及其封口,不低于萬級。植入到人體組織、與血液、骨腔或非自然腔道直接或間接接觸器械,(不清洗)零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等,不低于10萬級。與人體損傷表面和粘膜接觸器械,(不清洗)零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口,不低于30萬級。

與無菌醫療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料,宜遵循與產品生產環境的潔凈度級別相同的原則,使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫療器械的要求。若初包裝材料不與無菌醫療器械使用表面直接接觸,不低于30萬級。對于有要求或無菌操作技術加工的,在萬級下的局部100級潔凈室(區)內。潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區域的空氣潔凈度級別可低于生產區一個級別。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應在萬級潔凈室(區)內。

醫療器械法規規定,高風險生物活性物料(如強毒微生物、芽胞菌制品、激素類試劑組分、放射性物質)的操作應使用單獨的空氣凈化系統,與相鄰區域應保持負壓,排出的空氣不應循環使用;陰性、陽性血清、質?;蜓褐破返奶幚聿僮鲬斣谥辽偃f級環境下進行,與相鄰區域保持相對負壓,并符合防護規定;生產激素類試劑組分的潔凈環境應當采用獨立的專用的空氣凈化系統,且凈化空氣不得循環使用;強毒微生物操作區、芽胞菌制品操作區應與相鄰區域保持相對負壓,配備獨立的空氣凈化系統,排出的空氣不得循環使用。酶聯免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發光試劑、聚合酶鏈反應(PCR)試劑、金標試劑、干化學法試劑、細胞培養基、校準品與質控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜、以及內包裝等工藝環節,現場核實,至少應在10萬級潔凈環境中進行操作,無菌物料的分裝必須在局部100級潔凈環境下進行。

無菌實驗室原則上應設3間萬級下的局部100級潔凈室(區),用作無菌室、陽性對照室和微生物限度室。無菌檢測實驗室原則上應當和潔凈生產區分開設置,有獨立的區域、單獨的空調送風系統和專用的人流物流通道及實驗準備區等。陽性對照室應配備百級潔凈工作臺;如陽性對照室處于非受控環境,應提供驗證資料,并配備生物安全柜。

企業可在啟用的潔凈室(區)入口處張貼潔凈室(區)平面圖,標識潔凈室(區)布局、環境控制級別以及人流物流走向等。


六、潔凈室(區)的日常監測項目

依據《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)標準,潔凈室(區)的監測項目包括溫濕度、壓力、風速、換氣次數、塵埃粒子數、沉降菌或浮游菌。

表3《無菌醫療器械生產管理規范》(YY0033-2000)中環境監測項目

監測項目

技術指標

監測方法

監測頻次

100級

10,000級

100,000級

300,000級

溫度,℃

(無特殊要求時)18~28

JGJ 71

1次/班

相對濕度, %

45~65

1次/班

風速, m/s

水平層流≥0.4

垂直層流≥0.3

――

――

――

1次/月

換氣次數,次/ h

――

≥20

≥15

≥12

1次/月

靜壓差,Pa

不同級別潔凈室(區)之間≥5


潔凈室(區)與室外大氣≥10

1次/月

塵埃

個/m3

≥0.5μm

≤3,500

≤350,000

≤3,500,000

≤10,500,000

GB/T 16292

1次/季

≥5μm

0

≤2,000

≤20,000

≤60,000

浮游菌數,個/m3

≤5

≤100

≤500

――

GB/T 16293

1次/季

沉降菌數,個/皿

≤1

≤3

≤10

≤15

GB/T 16294

1次/周


七、影響潔凈室(區)潔凈度的主要因素

(一)醫療器械產品自身特性

(二)醫療器械生產工藝

(三)人員、設施衛生要求

由于患者或工作人員自身帶菌而污染或由于和非完全無菌的用具,器械和人的接觸而污染

(四)大氣環境

由于空氣中所含細菌的沉降、附著或被吸入而污染

(五)其他

由于昆蟲等其他因素而污染細菌還可能產生毒性物質、色素等代謝產物

表4 污染物來源

污染類型

示例

來源:(舉例)

處理方法:(舉例)

非活性

(粒子)

金屬斑點

-服裝纖維

-設備

-員工服裝

-外界空氣

-水供應

-浮游粒子通過HEPA過濾

-接觸地方清洗和滅菌

-水純化系統

活性

(微生物)

-細菌

-發酵菌

-人員

-水

-外界空氣

-設備,工具

-浮游粒子通過HEPA過濾

-液體無菌過濾(0.2um)

-組分蒸汽滅菌或輻射滅菌

內毒素

(通常和浮游細)

-來自某種生物(通常

為水生)的細胞壁殘渣

-暴露一段時候之后的

濕設備更換零部件或者

容器/密封裝置

-熱苛性鈉溶液

-高溫(>200℃)根據時間決定



第二部分 潔凈室(區)管理要求


一、潔凈室(區)總體要求


無菌醫療器械和體外診斷試劑產品生產在條件可能的情況下,廠區應盡量的選擇在空氣清新、含塵含菌量低、無有害性氣體等周圍環境較為清潔和綠化較好的地區,不要選在多風沙的地區和有嚴重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業區。若條件不允許,必須位于工業污染或其它人為污染、灰塵較嚴重的地區時,要在其全年主導風向的上風側。廠區內的主要路面、消防車道等應平整寬暢,盡量選用堅固、不易起塵以及防火的材料建造。潔凈室(區)應盡量遠離鐵路、公路、機場等交通干道,且與交通主干道之間的距離不宜小于50m。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進行綠化,四周應無積水、無垃圾、無雜草等。對于潔凈室(區)的總體布局應遵循以下原則:潔凈室(區)位置要盡量設在人流物流較少的地方。潔凈室(區)內布局人流方向要由低潔凈度級別的潔凈間向高一級別的潔凈間過渡。在不影響生產工藝流程的情況下,要按照產品實現過程的順向布置,并盡可能將潔凈度要求相同的潔凈室(區)安排在一起。為了減少交叉污染和便于系統布置,在同一潔凈室(區)內,應盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達的區域,容易產生污染的工序布置在靠近回、排風口的位置。在相關設備布局方面,潔凈室(區)內只布置必要的生產工藝設備,容易產生灰塵和有害氣體的工藝設備應盡量布置在潔凈室(區)的外部。

生產企業為了控制污染,或將這種污染的可能性降至最低,必須要有整潔的生產環境及與所生產的產品相適應的潔凈室(區)設施,包括潔凈室(區)以及相配套的潔凈空氣處理系統、電力照明、工藝用水、工藝用氣、衛生清洗、安全設施等,如潔凈室(區)內使用的設備,其結構型式與材料不應對潔凈環境產生污染,應有防止塵埃產生和擴散的措施。設備、工藝裝備與管道表面應光潔、平整、無顆粒物質脫落,并易于清洗和消毒或滅菌。生產設備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑及在潔凈室(區)區內通過模具成型后不清洗的零配件所用的脫模劑,不應對產品造成污染。潔凈室(區)內所用的消毒劑或消毒方法不應對設備、工藝裝備、物料和產品造成污染。消毒劑品種應定期更換,防止產生耐藥菌株等。這些都是無菌醫療器械和體外診斷試劑產品生產所必需的環境保證條件?!稛o菌醫療器械生產管理規范》(YY0033-2000)標準對潔凈室(區)與設施條件做了具體要求。生產企業為了防止來自各種渠道的污染,應采取多方面降低污染的控制措施,以形成綜合性的潔凈技術系統來作為無菌醫療器械和體外診斷試劑產品生產控制污染的重要組成部分。


二、潔凈室(區)的設計和裝修要求


此部分不作為本指南介紹重點,生產企業應選擇有潔凈室(區)設計資質的單位和合法的施工單位進行潔凈室(區)的建設,具體可參照《潔凈廠房設計規范》(GB50073-2001)、《潔凈室施工及驗收規范》(GB50591-2010)、《醫藥工藝潔凈廠房設計規范》(GB 50457-2008)以及《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)執行,注意識別法規對潔凈室(區)設計和裝修的要求。


三、潔凈室(區)環境控制要求


我們首先介紹一下空氣凈化過程主要涉及的幾方面內容:

一是利用過濾器有效地控制送入室內的全部空氣的潔凈度,由于細菌都會依附在微粒上,微粒過濾同時也濾掉了細菌;

二是利用合理的氣流組織排除已經發生的污染,由送風送入潔凈空氣,使室內產生的微粒和細菌被潔凈空氣稀釋后強迫其由回風口進入系統的回風管路,在空調設備的混合段和從室外引入的經過過濾的新風混合,再經過進一步過濾后又進入室內,通過反復的循環就可以把污染控制在一個穩定的水平上,這個水平就應該低于相應的潔凈度級別;

三是通過調整,使不同級別潔凈室(區)室內的空氣靜壓大于5帕(包括與非潔凈室(區),與室外大氣大于10帕,防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內。

下面將著重介紹潔凈室(區)環境的控制要求:


(一)潔凈室(區)的微生物控制

  《無菌醫療器械生產管理規范》(YY0033-2000)標準規定了無菌醫療器械的生產和與產品接觸的包裝材料的生產均應在相應的潔凈室(區)域內進行。為了對塵埃及微生物的污染進行控制,要求其潔凈室(區)的建筑結構、設備及其使用的工位器具應有減少對該區域污染源的介入、產生和滯留的功能,因此在醫療器械生產過程中控制環境中的塵埃,對產品的實現過程是至關重要的。特別是塵埃的存在可以導致熱原反應、動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等,嚴重的會致人死命,直接危及人們的生命安全。在設計醫療器械潔凈室(區)時,必須對可能產生微粒、塵埃的環節,如室內裝修、環境空氣、設備、設施、容器、工具等做出必要的規定,此外還必須對進入潔凈室(區)的人員和物料分為人流通道和物流通道并進行凈化處理。 然而,無菌醫療器械和體外診斷試劑產品生產企業對生產環境潔凈度的控制還不僅限于塵埃,鑒于產品的特殊作用,在生產環境中除了對塵埃要加以限制外,還必須對活性微生物做出必要的控制規定。因為它們對產品的污染要比塵埃更甚,不加以控制則對人體造成危害的更為嚴重。由于微生物在溫度、濕度等條件適宜的情況下會不斷的生長和繁殖,所以不同環境中微生物數量也不相同,因此,它是“活的粒子”。因而對這些“活的粒子”微生物的控制尤為重要,也更為棘手。 正是這些問題和原因的存在,潔凈室(區)必須要同時對生產環境中的塵埃和微生物加以控制。對塵埃、微生物污染的控制,從潔凈技術要求的角度而言,有四個原則:

一是對進入潔凈室(區)的空氣必須進行充分地除菌或滅菌;

二是使室內微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外;

三是不讓室內的微生物粒子積聚和繁殖;

四是防止進入室內的人員或物品散發細菌,如不能防止,則應盡量限制其擴散。

舉例來說,人眼可見最小顆粒為30微米,坐著不動能產生100,000個顆粒,行走能產生5,000,000個顆粒,跑動能產生15,000,000個顆粒;一個字母“D”的發音可產生30個顆粒,說話1分鐘可產生15,000~20,000個顆粒。

對于潔凈室(區)微生物污染的控制,是與嚴格的科學管理和限制人員并采取有效的除塵、除菌技術有著密切關聯的。良好的除塵、除菌措施,控制人流、物流及生產過程中帶來的各種交叉污染等均是潔凈技術中十分重要的內容。


(二)潔凈室(區)的壓差控制

為防止外界污染物隨空氣從圍護結構的門窗或其它縫隙滲入潔凈室(區)內,以及防止當門開啟后空氣從低潔凈室(區)倒流向高潔凈室(區),必須使潔凈室(區)內的空氣保持高于鄰區的靜壓值,這是空氣凈化中的又一項重要措施。

潔凈室(區)正壓是通過使凈化系統的送風量大于回風量和排風量的方法來達到。維持潔凈室(區)正壓所需的風量,要根據潔凈室(區)密封性能的好壞來確定。當潔凈室(區)正壓為5pa時,已經能滿足潔凈度對正壓的要求,但這是最低限度的正壓值。

表5潔凈室(區)正壓裝置及特點

名稱

特點

備注

回風口裝空氣阻尼過濾層

1.結構簡單,經濟適用。

2.室內正壓有些變化,隨著阻尼層阻力逐漸增加而有引起上升。

1.適用于走廊或套間回風方式。

2.阻尼層一般用厚5-8mm泡沫塑料或無紡布制

作。一般1-2個月清洗一次,以維持室內正壓

不致過高

余壓閥

1.靈敏度較高。

2。安裝簡單。

3.長期使用后,關閉不嚴。

1.當余壓閥全關時,室內正壓仍低于預定值,

則無法控制。

2.位置一般設在潔凈室(區)下風側的墻上

壓差式電動風量調節器

1.靈敏度高,可靠性強。

2.設備較復雜。

3.主要用于控制回風閥和排風閥。

當正壓低于或高于預定值時,可自動調節回風閥或排負閥,使室內正壓保持穩定。

可開式單層百葉回風口(配帶調節閥)或豎向百葉風口

1.結構簡單、安裝簡單。

2.調節方便可靠。

位置一般設在潔凈室(區)下風側的墻上,使室內正壓保持穩定。

針對潔凈室(區)內不同潔凈級別和潔凈室(區)對非潔凈級別潔凈室(區)的房間而言,《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)標準規定其靜壓差應≥5Pa(0.5mmH2O),以及潔凈室(區)與室外之間應≥10Pa(1.0mmH2O)。

對于體外診斷試劑產品而言,《體外診斷試劑生產實施細則》規定,陰性、陽性血清、質?;蜓褐破返奶幚聿僮鲄^域應與相鄰區域(房間)保持相對負壓。對于無菌醫療器械而言,同級別潔凈室(區)內,針對不同生產工序也應區別對待,如注塑間與相鄰同級別功能間應有壓差梯度,以防止污染。


(三)潔凈室(區)的氣流組織形式與換氣要求

為了特定目的而在室內造成一定的空氣流動狀態與分布,通常叫做氣流組織。一般來說,空氣自送風口進入房間后首先形成射入氣流,流向房間回風口的是回流氣流,在房間內局部空間回旋的則是渦流氣流。為了使工作區獲得低而均勻的含塵濃度,潔凈室(區)內組織氣流的基本原則是:要最大限度地減少渦流;使射入氣流經過最短流程盡快覆蓋工作區,希望氣流方向能與塵埃的沉降方向一致;使回流氣流有效地將室內灰塵排出室外??梢姖崈糗囬g與一般的空調車間相比是完全不同的。潔凈室(區)的氣流組織形式和換氣次數的確定,應根據熱平衡、風量平衡以及凈化要求計算而得到,并取最大值。

潔凈室(區)的氣流組織形式是實現潔凈環境的重要保證措施。一般氣流組織形式有非層流方式或層流方式兩種。用高度凈化的空氣把車間內產生的粉塵稀釋,叫做非層流方式(亂流方式)。用高度凈化的氣流作為載體,把粉塵排出,叫做層流方式。層流方式有垂直層流和水平層流兩種。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式,從側壁方向刮入清潔空氣,從對面側壁排出叫水平層流式。亂流方式由于換氣次數的變化潔凈度也隨之變化。(原文鏈接:http://www.iwuchen.com/a-727/)

潔凈室(區)的氣流應滿足潔凈度和人體健康的要求,如關鍵工作操作點應位于潔凈空氣流的上風側,對散發有害物質的工作點,人的頭部應避免在其空氣流正對的下風側。應使潔凈室(區)氣流流

向單一。非單向流潔凈室(區)內設置操作臺時,其位置應遠離回風口。產品也不應擺放在回風口附近,因為回風口處的潔凈度比較差?;仫L口應均勻布置在潔凈室(區)的下部,高度應低于工作臺面。潔凈室(區)內有局部排風裝置時,其位置應設在工作室氣流的下風側,以免氣流短路。


表6《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)中有關換氣次數的規定

監測項目

技術指標

100級

10,000級

100,000級

300,000級

換氣次數,次/ h

≥20

≥15

≥12


下面簡單介紹一下不同氣流組織形式的優缺點。

1.非單向流方式:

(1)優點:

 1)過濾器以及空氣處理簡便;

2)設備投資費用較低;

 3)擴大生產規模比較容易;

 4)與潔凈工作臺聯合使用時,可以保持較高的潔凈度。

(2)缺點:

 1)室內潔凈度易受作業人員的影響;

 2)易產生渦流有污染微粒在室內循環的可能;

 3)換氣次數低,因而進入正常運轉的時間長、動力費用增加;


2.垂直單向流方式:

(1)優點:

 1)不受室內作業人數作業狀態的影響,能保持較高的潔凈度;

 2)換氣次數高,幾乎在運轉的同時就能達到穩定狀態;

 3)塵埃堆積或再飄浮非常少,室內產生的塵埃隨氣流運行被除去,迅速從污染狀態恢復到潔凈狀態。

(2)缺點:

 1)安裝終濾器以及交換板麻煩,易導致過濾器密封膠墊破損;

 2)設備投資費用較高;

 3)擴大生產規模困難。


3.水平單向流方式:

(1)優點:

 1)因渦流、死角等原因,使塵埃堆積或再飄浮的機會相對減少;

 2)換氣次數高,因而自身凈化時間短;

 3)潔凈室(區)內潔凈度不大受作業人數和作業狀態的干擾。

(2)缺點:

 1)受風面近能保持高潔凈度,但接近吸風面,潔凈度則隨之降低;對人員環境易造成污染;

 2)擴大生產規模困難;

 3)設備投資費用較高;

 4)需要完善的衣帽間、工作服清洗間、更衣室、風淋室等緩沖系統。

從上述分析可以看出:若把操作室全部凈化系統設計成上述層流的方式,則設備和附加工程投入費用較高,因此,在這種情況下可以考慮采用局部層流凈化方式。這樣對潔凈車間大面積的環境潔凈級別就可以不需要那么高,而且實際上要使一個潔凈車間的全部潔凈度均都達到100級是很困難的。


控制微粒污染的途徑主要為三個方面:

一是有效地阻止室外的污染侵入室內(或防止室內污染逸出室外),最主要途徑是控制室內的壓力等;在門窗關閉的情況下,防止潔凈室(區)外的污染由縫隙摻入潔凈室(區)內;在門開啟時,保證有足夠的氣流向外流動,盡量削減由開門動作和人的進入瞬時帶進來的氣流量,并在以后門開啟狀態下,保證氣流方向是向外的,以便把帶入的污染減小到最低程度。

二是迅速有效地排除室內已經發生的污染,最主要途徑是控制氣流組織形式;

三是控制污染源,減少污染發生量。在較好的氣流組織下,足夠的凈化送風量不僅能保證潔凈室(區)的正壓,同時對潔凈系統的自凈時間影響很大。而自凈時間將直接影響潔凈室(區)的動態性能-“恢復能力”。最主要途徑是涉及發生污染的設備和裝置的管理和進入潔凈室(區)的人與物的凈化。一般來說≥100級:人員/面積的比例不大于0.1(即10平方米1個操作者);若不大于100級,則應人員/面積的比例不大于0.25(即10平方米2.5個操作者)。

表7氣流組織形式

空氣潔凈度

100級

10,000級

100,000級

300,000級


氣流

流型

垂直單向流

水平單向流

非單向流

非單向流

非單向流


1.頂送(高效過濾器占頂棚面積>60%)

2.側布高效過濾器.頂棚設阻尼層送風

1.側送(送風墻滿布高效過濾器)

2.側送(高效過濾器占送風墻面積>40%)

1.頂送

2.上側墻送風

1.頂送

2.上側墻送風

1.頂送

2.上側墻送風


1.格棚地面回風

2.相對兩側墻下部均布回風口

1.回風墻滿布回風口

2.回風墻局部布置回風口

1.單側墻下部布置回風口

2.走廊回風(走廊內均布回風口或端部集中回風)

1.單側墻下部布置回風口

2.走廊回風(走廊內均布回風口或端部集中回風)

3.頂部布置回風(室內粉塵量大或有害物質時除外)

1.單側墻下部布置回風口走廊回風(走廊內均布回風口或端部集中回風)

2.頂部布置回風(室內粉塵量大或有有害物質時除外)

在潔凈室(區)內一般采用上送下回的送回風方式。上送上回的送回風方式雖然在某些空態測定中可能達到設計的潔凈度級別的要求,但是在動態時很不利于排除污染,所以是不宜推薦的方式,主要有以下幾個原因:

一是上送上回容易形成某一高度上某一區域氣流趨向停滯,當使微粒的上升力和重力相抵時,易使大微粒(主要是5μm微粒)停留在某一空間區域,所以對于局部100級情況下不利于排除塵粒和保證工作區的工作風速;

二是容易造成氣流短路,使部分潔凈氣流和新風不能參與室內的全部循環,因而降低了潔凈效果和衛生效果;

三是容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經過的操作點。導致給產品帶來交叉污染。            

但是在潔凈室(區)走廊中由于沒有操作點,如用上送上回則一般不存在這種危險。另外在潔凈室(區)其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下,或在30萬級的低要求潔凈室(區)采用上送上回方式也是可以允許的。


(四)潔凈室(區)的空氣凈化處理

    潔凈室(區)的頭等重要任務就是要控制室內空氣中浮游的微粒及細菌對生產的污染,使室內生產環境的空氣潔凈度符合工藝要求。一般采取的空氣凈化措施主要有三個:首先,是空氣過濾,利用過濾器有效地控制從室外引入室內全部空氣的潔凈度,由于細菌都依附在懸浮顆粒上,在微粒過濾掉的同時也過濾掉了細菌;其次,是組織氣流排污,在室內組織特定形式和強度的氣流,利用潔凈空氣把生產環境中產生的塵埃污染物不斷稀釋并排除出去;再次,是形成室內空氣靜壓,防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內。

    進入潔凈室(區)的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求,還應要有溫濕度的要求,潔凈室(區)溫度一般控制在18~28℃(無特殊要求時),相對濕度為45%~65%之間。為了保證人員的生理要求,潔凈室(區)的新風比不應小于15%,但針對不同地區的獨特氣候特點或排風要求較高的凈化空調系統中可適當提高新風比。在空氣凈化系統中從吸入新風開始,一般分為三級過濾。第一級使用初效過濾器,第二級使用中效或亞高效過濾器,第三級使用高效過濾器。特殊情況下也可能分為四級,即在第三級之后再增加一級高效過濾器,通常情況下是把不同效率的過濾器配合使用。潔凈度為10萬級或高于10萬級的空氣處理應采取初效、中效、高效空氣過濾器三級過濾。等于或低于10萬級(30萬級)空氣凈化處理,也可采用亞高效空氣過濾器代替高效空氣過濾器。一般設計初、中效兩級過濾器于中央空調機組中,高效過濾器位于潔凈室(區)內,送風口把進行高效過濾后的潔凈風送入潔凈室(區)內。

下面介紹過濾器的各自作用:

初效過濾器:主要是濾除大于10微米的塵粒,用于新風過濾和對空調機組作保護,濾料為WY-CP-200滌淪無紡布,初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復使用。

中效過濾器:主要是濾除1~10微米的塵埃顆粒,一般置于高效濾器前,風機之后,用于保護高效濾器。一般為袋式中效濾器,濾材為WZ-CP-2滌綸無紡布。

亞高效過濾器:可濾除小于5微米的塵埃顆粒,濾材一般為玻璃纖維制品。(一般不選用)

高效過濾器:主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒,一般裝于

凈化空調通風系統末端,即高效送風口上,濾材為超細玻璃纖維紙,濾塵效率為99.97%以上,高效濾器的特點是效力高、阻力大。高效濾器一般能用2年左右。

表8空氣過濾器的名稱和性能

過濾器名稱

材質

過濾粒徑

額定風量下的過濾效率η%

粗效過濾器

玻璃纖維、無紡布等

≥5μm

η≥20

η< 80

中效過濾器

玻璃纖維、無紡布等

≥1μm

η≥20

η< 70

高中效過濾器

玻璃纖維、無紡布、濾紙等

≥1μm

η≥70

η< 99

亞高效過濾器

濾紙

≥0.5μm

η≥95

η< 99.5

高效過濾器

濾紙

≥0.5μm

η≥99.99


表9各種過濾器性能

類別

過濾對象

濾材

濾除率

阻力┨H2O

濾速M/S和安裝位置

初效

>10

滌綸無紡布

<20%

<3

0.4-1.2新風過濾

中效

1-10

滌綸無紡布

20-50%

<10

0.2-0.4風機后

亞高效

<5

玻璃纖維、短纖維濾紙

90-99.9%

<15

0.01-0.03潔凈室(區)送風口

高效

<1

玻璃纖維、合成纖維

>99.91%

<25

0.01-0.03潔凈室(區)送風口


因空氣過濾器是當前空氣凈化中最重要的手段,正確選用初中高效過濾器是潔凈度達標的重要因素,據國外最新研究資料顯示,高效濾器對細菌(1微米以上的生物體)的穿透率為0.0001%,對病毒(0.3微米以上的生物體)的穿透率為0.0036%,因此對細菌的濾除率基本上是100%,即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌??諝膺^濾器的性能主要有風量、過濾效率、空氣阻力和容塵量,它們是評價空氣過濾器的四項主要指標:                                  

1.風量:通過過濾器的風量=過濾器截面風速(m/s)×過濾器截面積(m2)×3600m3/h

  2.過濾效率:在額定風量下,過濾器前后空氣含塵濃度N1、N2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾功率A。

用公式表示為:

               N1-N2                              N2

  α=--------------------????????′100%=(1- -------??????)′100%

                 N1                                N1

用穿透率來評價過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。

   用公式表示為:

                 N2

 K=1-α=-  ------′100%

                N1

K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量,又同時表達了過濾的效果。例如:兩臺高效過濾器(HEPA)的過濾效率分別是99.99%和99.98%,看起來性能很接近,實則其穿透率相差一倍。

    3.阻力:空氣流經過濾器所遇的阻力是HVAC系統總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大。評價過濾器的阻力須以額定風量為前提,過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高;新過濾器使用時的阻力叫初阻力,容塵量達到規定最大值時的阻力叫終阻力。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。

    4.容塵量:是在額定風量下達到終阻力時過濾器內部的積塵量。

因為塵埃粒子常作為細菌的載體,就這個意義來說,空氣中塵粒愈多,細菌與之接觸的機會也愈多,附著于其上的機會當然也就多了,所以潔凈室(區)中除菌的措施主要靠空氣過濾??刂茰p少潔凈室(區)的微生物提高潔凈度應盡量減少渦流,避免將工作區以外的污染帶入工作區,防止灰塵的二次飛揚,以減少灰塵對工作環境的污染機會,為了稀釋空氣中的含塵濃度,要有足夠的通風換氣量;工作區的氣流要盡量均勻,風速必須滿足工藝和衛生要求,當氣流向回風口流動時,要使空氣中的灰塵能有效地帶走??偟膩碚f,潔凈室(區)的灰塵主要來源于人員,約占80%~90%,來源于建筑物是次要的僅占10%~15%,來源于凈化送風系統的就更少了。

除了上述影響空氣過濾器的主要指標之外,這里還要介紹2個概念,一是送風量,二是濾網壽命。

1.送風量及FFU數量計算:

(1)潔凈室(區)的新鮮送風量應取以下兩項中的最大值:

 1)補償室內排風量和保證室內正壓值所需空氣量之和Q1;

 2)保證潔凈室(區)工作人員所需足夠的新鮮空氣量Q2(依據《潔凈廠房設計規范》每人每小時新風量不小于40m3);

Q=Max(Q1&Q2)或Q=Max( Q1&Q2) Q泄漏量    Q泄漏量=μA(ΔP)0.5 

         μ-泄漏系數,A-泄漏面積,ΔP-壓差;

(2)FFU數量=QS/QFFU額定風量,

         QS=V*ACH (V-房間體積;ACH-換氣次數.)

2.濾網的使用壽命:

當過濾網達到額定容塵量的時候即需要更換。

              T=P/N1*10-3Qtη

  T-過濾器使用壽命;(d)

  P-過濾器容塵量;(g)

  N1-過濾器前空氣含塵濃度;(mg/m3)

  Q-過濾器的風量;(m3/h)

  t-過濾器一天的工作時間;(h)

 η-計算過濾器的計重效率.

此外、在下列任何一種情況下,應更換高效空氣過濾器:

1.氣流速度降到最低限度。即使更換初效、中效空氣過濾器后,氣流速度仍不能增大。

2.高效空氣過濾器的阻力達到初阻力的1.5~2倍。

3.高效空氣過濾器出現無法修補的滲漏。


(五)潔凈室(區)的消毒控制要求

醫療器械生產潔凈室(區)與其他工業潔凈室(區)有所不同,應按照不同產品的工藝流程和對產品的風險控制要求來確定潔凈室(區)的消毒方法,特別是在無菌操作生產過程中,不僅要控制空氣中的懸浮狀態粒子,還要控制活性微生物數,即提供所謂的“無菌操作”環境,當然“無菌”只是相對的,它可以用無菌保證水平來表示。

在醫療器械實際生產過程中,因潔凈室(區)的地面、墻面、頂棚、機器、人體衣服表面等都可能有活性微生物粒子存在,當溫濕度適宜時,細菌即在這些表面進行繁殖,并不停的被氣流吹散到室內。另外由于機器的運行、人員的進出,建筑物的表面均會產生塵粒,從而滋生細菌并極易被再吹落,特別是人員的污染幾乎是唯一的細菌來源,因此要定期的對潔凈室(區)進行消毒滅菌。潔凈室(區)的室內建筑材料、潔凈工作服的洗滌、晾干、包裝等必須在相應地潔凈環境中進行。無菌操作工作衣要經過高溫消毒滅菌;人員、設備、儀器等其他物資進入潔凈室(區)應進行嚴格的清潔、消毒和滅菌處理。

常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射、臭氧接觸、過氧已酸、環氧乙烷等氣體熏蒸和消毒劑噴灑等方法。消毒滅菌是驅除微生物污染的主要手段,但必須保證消毒滅菌的徹底性,因此生產企業必須制定消毒滅菌規程,并要定期對其效果進行驗證。

1.紫外燈滅菌

紫外線滅菌燈為生產企業普遍采用,主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風淋室乃至整個潔凈房間的消毒,當紫外線波長為136~390nm時,以253nm的殺菌力最強,但紫外線穿透力極弱且存在照射死角,只適用于表面殺菌。一般情況下,國產的紫外線燈的壽命為2000小時。

2.臭氧消毒

臭氧廣泛存在于自然界中,臭氧的消毒原理是:臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩定,很快自行分解成氧(O2)和單個氧原子(O),后者具有很強的活性,對細菌具有極強的氧化作用,臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必須的酶,從而破壞其細胞膜將它殺死。臭氧不但對各種細菌(包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠濃桿菌及雜菌等)有極強的殺滅能力,而且對殺死霉菌也很有效。消毒時,直接將臭氧發生器置于房間中即可??諝庵惺褂贸粞跸镜臐舛群艿?,只有幾個ppm,可根據房間體積及臭氧發生器的臭氧產量來計算得到。

對臭氧消毒效果的驗證中需確認和校正的臭氧發生器技術指標,主要有:臭氧產量、臭氧濃度和時間定時器,并通過驗證檢查細菌數來確定消毒時間。

3.氣體滅菌

對環境空氣的滅菌傳統做法是采用某種消毒液在一定的溫度條件下讓其蒸發產生氣體熏蒸來達到滅菌目的。目前常用的消毒液有甲醛、環氧乙烷、過氧己酸、石碳酸和乳酸的混合液等。在所有的消毒液中,甲醛是最常用的,當相對濕度65%以上,溫度在24~40℃時,甲醛氣體的消毒效果最好,甲醛消毒滅菌的氣體發生量、熏蒸時間、換氣時間等應以驗證結果來最后確定。但采用甲醛消毒時,會因甲醛聚合而析出白色粉末附著在建筑物或設備表面上,容易對產品造成污染。所以消毒前要做好生產清場工作。另外,要特別關注甲醛對人體的危害性,熏蒸后應及時通風換氣,并嚴格控制其殘留量。

4.消毒劑滅菌

潔凈室(區)的墻面、天花板、門、窗、機器設備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手在日常生產時,應定期進行清潔并用消毒劑噴灑。常見的消毒劑有丙醇(75%)、已醇(75%)、戊二醛、新潔爾滅等。采用噴灑方法是將消毒劑放在帶有時間控制的自動噴霧器中,在下班后或周末,待室內無人時進行噴灑,其噴灑量和噴灑時間可以設定,在噴灑期間空調系統應停止工作。無菌室用的消毒劑必須用0.22μm的濾膜過濾后方能使用。消毒劑應定期輪換使用。


(六)潔凈室(區)的排水控制要求

潔凈室(區)排水系統系指室內排水系統。室內排水系統的任務是把零件清洗與衛生器具和生產設備排除的污水迅速排到室外排水管道中去,同時需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、害蟲等進入室內,產生微生物污染。因此潔凈室(區)的排水系統也是極其重要的。無菌醫療器械企業所產生的污水一般有兩大類:

一是生活污水,包括衛生潔具、洗手設施、淋浴設施及其他日常生活等排出的污水;

二是生產廢水,是指生產過程中所產生的污水和廢水,包括產

品零件清洗,工裝設備及工位器具和容器的清洗用水、工藝冷卻用水等。

無菌醫療器械生產潔凈室(區)內排水必須遵守有關規定,采取的措施主要有:

1.100級的潔凈室(區)內不宜設置水斗和地漏,10,000級的潔凈室(區)應避免安裝水斗和地漏,在其它級別的潔凈室(區)中應把水斗及地漏的數量減速少到最低程度;

2.潔凈室(區)內與下水管道連接的設備、清潔器具和排水設備的排出口以下部位必須設計成水彎或水封裝置;

3.潔凈室(區)內的地漏,要求材質內表面光潔不易腐蝕,不易結垢,有密封蓋,開啟方便,能防止廢水、廢氣倒灌,必要時還應根據產品工藝要求,灌以消毒劑進行消毒滅菌,從而可以較好地防止污染;

4.生產中產生的酸堿清洗廢水亦應設置專用管道,應采用耐腐蝕的不銹鋼管道、PVC塑料管或ABS工程塑料管中引至酸、堿處理裝置。

總之,潔凈室(區)應盡量避免安裝水斗和下水道,而無菌操作區則應絕對避免。如確實需要安裝,則應在工程設計時要充分考慮其安裝位置并便于維護、清洗,使微生物的污染降低到最小的程度。


(七)潔凈室(區)環境監測項目及指標要求

本部分中關于潔凈室(區)環境監測項目應依據《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)標準,第三方檢測機構也應按照《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)標準出具潔凈室(區)環境檢測報告。

1.溫濕度和靜壓差

一般情況下,溫濕度和靜壓差是日常監測項目,在產品生產過程中應隨時檢查溫濕度、靜壓差是否在規定的范圍內。

值得注意的是,溫濕度的要求在《體外診斷試劑生產實施細則》中沒有明確規定,主要考慮因體外診斷試劑的種類繁多,生產工藝過程中可能存在有在不同溫度或濕度環境要求下進行生產的情況,如膠體金試劑、酶聯免疫試劑的工序中可能存在的干燥環境,且《體外診斷試劑生產實施細則》中的第二十九條也規定了“對空氣有干燥要求的操作間內應當配置空氣干燥設備,保證物料不會受潮變質。應當定期監測室內空氣濕度?!彼?,如何具體規定潔凈間里的溫濕度,生產企業應充分考慮產品生產工藝的需要。

《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000)中規定:空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5Pa,潔凈室(區)與室外大氣的靜壓差應大于10Pa。但要注意,對于同級別潔凈室(區)內,針對不同生產工序也應區別對待,如注塑間與相鄰同級別功能間應有壓差梯度,以防止污染。

2.風速和換氣次數

風速的要求在《體外診斷試劑生產實施細則》中也沒有明確規定,是考慮不同試劑的生產環境以及不同級別的潔凈環境需要的風速有不同的要求。如陰陽性血清試劑的生產需在萬級下進行生產,而金標試劑等則需在10萬級潔凈環境下生產,那么為達到萬級或10萬級的監控項目指標的要求(從體外診斷試劑生產實施細則附錄A的第一條對萬級和10萬級的塵粒和沉降菌數的指標中可以看出,二者間存在明顯的區別,而要達到這些指標,與換氣次數即新送風量有密切的關系),換氣次數就有區別;而換氣次數與風速間存在轉換關系,則風速就有區別。所以,如何具體規定潔凈間里的風速(換氣次數),滿足其潔凈級別的需要是首要因素。

換氣次數與風速的轉換關系如下:

                         風速(m/s)×送風口面積(m2)×3600

   換氣次數(次/小時)= -------------------------------------

                                        房間容積(m3)

3.塵埃顆粒數、沉降菌和浮游菌

《潔凈廠房設計規范》(GB50073-2001)標準對潔凈室(區)的塵埃顆粒數及微生物菌落數的檢測都規定了相關的要求,正常情況下潔凈室(區)狀態一般分為空態、靜態和動態三種:

空態:已經建造完成并可以投入使用的潔凈室(區)。它具備所有有關的服務和功能。但是,在設施內沒有操作人員操作的設備。

靜態:各種功能完備、設定安裝妥當,可以按照設定使用或正在使用的潔凈室(區),但是設施內沒有操作人員。

動態:處于正常使用的潔凈室(區),服務功能完善,有設備和人員從事正常的生產工作。

潔凈室(區)建設完工后應對整體工程項目進行驗證,以確認是否達到規定的設計要求。無菌醫療器械生產潔凈室(區)的驗證通常是由安裝確認、運行確認、性能確認組成的,其中設備安裝、儀器儀表的校正屬于安裝確認,性能確認是作最后的判斷。在生產環境驗證中性能確認是對凈化系統是否能達到規定的潔凈級別做出判斷;醫療器械工業潔凈室(區)的潔凈度主要包括塵埃和微生物兩個方面,因此潔凈度的測定主要是對塵埃粒子和微生物菌落數的測定。

(1)懸浮粒子的測定

懸浮粒子的測定可參見《醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法》(GB/T16292-2010)標準,其基本內容如下:

1)懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數法。

a.顯微鏡法:顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室(區)內的空氣,把在測定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子,按懸浮狀態連續計數的方法測定。用顯微鏡法測定的直徑為粒子的最大直徑。

b.自動粒子計數法:自動粒子計數法是把潔凈室(區)中粒徑大于0.5μm的粒子,按懸浮狀態連續計數的方法測定。

2)懸浮粒子潔凈度監測的采樣點數目及其布置應根據產品的生產及關鍵工序設置。一般在高效過濾器末端層流罩下的工作區離地0.7~1m處設置測點即可。

3)懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數目及潔凈度級別的結果評定參見《醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法》(GB/T 16292-2010)標準的規定。

(2)微生物菌落數的測定

對微生物菌落數測定目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度,以此來判斷潔凈室(區)是否達到規定的潔凈度。因此微生物菌落數的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。

1)浮游菌的測定

a.浮游菌的測定是通過收集懸浮在空氣中的生物性微粒子,通過專門的培養基,在適應的生長條件下,讓其繁殖到可見的菌落進行計數,從而判定潔凈環境中單位體積空氣中菌落數的多少。

b.浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設備,浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。

c.采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器,并嚴格按儀器說明書的要求定期進行校驗和操作。

d.浮游菌測定的采樣點及數目與懸浮粒子測定相同,即在同懸浮粒子相同的測定點采樣。

e.浮游菌測定的最小采樣量和最少采樣點數目及浮游菌結果評定參見相關標準的規定。

2)沉降菌的測定

a.沉降菌測定的設備主要是φ90′150玻璃培養皿和各種培養基,常用普通肉湯瓊脂培養基。

b.沉降菌測定其培養皿應布置在具有代表性的地方和氣流擾動最小的地方,其最少采樣點數目見下表。


表10最少采樣點數目

面積

m2

潔凈度級別

100

10,000

100,000

300,000

<10

2~

2

2

2

≥10~<20

4

2

2

2

≥20~<40

8

2

2

2

≥40~<100

16

4

2

2

≥100~<200

40

10

3

3

≥200~<400

80

20

6

6

≥400~<1000

160

40

13

13

≥1000~<2000

400

100

32

32

≥2000

800

200

63

63

注:表中的面積,對于單向流潔凈室(區),是指送風面積 ;對于亂流潔凈實是指房間的面積。

c.采樣方法及培養:將培養皿按要求放置后,打開平皿蓋,使培養基表面暴露30分鐘后,將平皿蓋蓋上,然后在30~35℃的條件下(可用恒溫培養箱)培養48小時后計數。

在滿足最少測點數的同時,還要滿足最少培養皿數。不論面積大小,作為一個被測對象,都應該滿足這個要求.


表11最少培養皿數

潔 凈 度 級 別

最少培養皿數(φ90mm)

100

14

10,000

2

100,000

2

300,000

2


表12沉降菌合格界限

潔凈度級別

沉降菌落數(CFU/皿)

100

10,000

100,000

300,000

平均≤1

平均≤3

平均≤10

平均≤15

我們對無菌醫療器械與體外診斷試劑產品在潔凈室(區)環境要求及監測項目方面進行了比較。


表13潔凈室(區)環境要求及監測項目表


監控項目

監控指標

監控頻次

無菌

IVD

無菌

IVD

無菌

IVD

1

溫度

相同

18-28℃

參照執行或根據驗證結果執行

1次/班

參照

執行

2

相對溫度

相同

45-65%

1次/班

3

風速

相同

1次/月

4

換氣次數

相同

10萬級:≥15次

1次/月

5

靜壓差

相同

不同潔凈間≥5Pa;

與外界≥10Pa

相同

1次/月

6

塵埃粒子數

相同

≥0.5μm,≤3,500,000

相同

1次/季

相同

≥5μm,≤20,000

7

浮游菌數

10萬級≤500CFU

無要求

1次/季

8

沉降菌數

相同

10萬級≤10CFU

相同

1次/周

(八)檢測設備

生產無菌、植入性醫療器械和體外診斷試劑生產企業應當具備環境監測能力,具有相適應的檢測設備,檢測設備一般包括塵埃粒子計數器、風速儀、溫濕度計、壓差表等。環境監測應由本企業獨立完成,不得委托檢測。

(九)檢測狀態

一般情況下,生產企業可在靜態環境下進行環境監測,必要時進行動態監測。

(十)檢測周期

一般情況下,生產企業應定期委托第三方檢測機構進行環境監測,當影響產品的主要因素,如工藝、工裝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備發生改變時,生產一定周期后,以及進行了潔凈室(區)改擴建,均應進行重新驗證或確認。

(十一)檢測方法

檢測前潔凈室(區)至少運行30min,如開紫外燈等除菌設備應在檢測前15min關閉。

1.檢測首先進行溫度、相對濕度和靜壓差,應該不超過30min;

設備:數字式溫濕度計、數字式壓差計;

方法:《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000);

檢測點:根據潔凈室(區)級別和面積確定。

2.檢測風速(100級)和換氣次數(其余級別);

時間:100級,應該不超過30min;

其余級別,每個潔凈室(區)需測量所有下風口風量,根據風口

數量定;

設備:溫度補償式風速儀、風量平衡測試儀;

方法:《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000);

3.檢測塵埃數

設備:激光塵埃粒子計數器;

方法:《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000);

檢測點:根據潔凈室(區)級別和面積確定。

4.沉降菌或浮游菌檢測,需30min;

設備:瓊脂培養皿;

方法:《無菌醫療器具生產管理規范》(YY0033-2000);

檢測點:根據潔凈室(區)級別和面積確定。

(十二)檢測注意事項

在進行測試之前,應先確定待測區域、測試狀態、儀器設備、測試規程、采樣點位置、評價標準以及相關注意事項;建立環境監測程序,這樣才能證實設備以及產品的接觸環境是潔凈和衛生的,并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當水平;所有儀器設備在未進入被測區域時,應保證其符合性、有效性和已完成清潔,或在相應的潔凈室(區)內準備和存放(用保護罩或其它適當地外罩保護儀器);測試人員在測試時必須穿戴符合被測環境級別的潔凈工作服或無菌工作服;在測試時應避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染。


四、潔凈室(區)驗證要求

潔凈室(區)的驗證應包括室內系統及設施,如凈化空氣、工藝用水等系統及設施的安裝確認,運行確認和性能確認。系統及設施的安裝確認包括各分部工程的外觀檢查和單機試運轉,系統及設施的運行確認應在安裝確認合格后進行,內容包括帶冷(熱)源的系統聯合試運轉,并不應少于8小時,潔凈室(區)的綜合性能確認要求見下表。

表14潔凈室(區)綜合性能評定檢測項目

序號

檢測項目

單向流

非單向流

1

系統送風、新風、排風量

檢測

室內送風、回風、排風量

檢測

2

靜壓值

檢測

3

截面平均風速

檢測

不測

4

空氣潔凈度等級

檢測

5

浮游菌、沉降菌

檢測

6

室內溫度、相對濕度

檢測

7

室內噪聲級

檢測

8

室內照度和均勻度

檢測

9

流線平行性

必要時檢測

10

自靜時間

必要時檢測

具體驗證要求可參考《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB 50457-2008)標準附錄C。


五、潔凈室(區)運行管理和日常維護要求

總體要求:空氣凈化調節系統向潔凈室(區)輸送潔凈空氣,以控制和調節潔凈室(區)內的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、塵埃數、菌落數等環境參數。各級別潔凈度的空氣凈化處理一般應采取初效、中效、高效過濾器三級過濾??諝鈨艋{節系統設計時應合理布置送風口和回風口。凡工藝過程中產生大量有害物質或氣體的生產工序不應利用回風,還應設局部排風裝置,排風裝置應有防倒灌措施。送風、回風和排風的啟閉應聯鎖,系統的開啟程序為先開送風,再開回風和排風機,關閉時聯鎖程序應相反?;仫L口必須有初效過濾器,以防止在關閉風機時,外界空氣中的塵埃倒灌入潔凈室(區)??諝鈨艋{節系統新風口處應無障礙物、粉塵及有害氣體,保證空氣清新,流通。初、中效過濾器的濾材應視情況定期清洗,晾干后可重復使用;高效過濾器如發現風速降至最低限,經清洗或更換初、中效過濾器后風速仍不能提高,或出現無法修補的滲漏應予以更換。

(一)潔凈室(區)運行管理

1.空調系統的使用規定:

應包括工作前的開機時間、中斷一定時間的再使用的自凈時間的規定―必要時具備驗證報告。

2.確定環境檢測的項目、指標、頻次、方法;

內容參見《無菌醫療器具生產質量管理規范》(YY0033-2000)。

3.潔凈室(區)的衛生(清洗、消毒)管理規定;

應包括車間里的空氣、墻、臺面、工位器具、周轉箱等的清洗或消毒方法和頻次以及潔具的管理。

4、潔凈室(區)的物流管理規定:

應包括物料進出潔凈室(區)的規定。

5、凈化車間里的人員衛生管理規定:

應包括人員進出以及在凈化車間中的衛生管理規定以及服裝清洗消毒的管理。


(二)潔凈室(區)日常維護

1.定期進行空調機組設備的維護和保養;

包括空調系統的檢修、以及相關部件的維護管理,如可能的電機、傳感器等。

2.定期對空調機組的功能進行檢測和保養:

對初、中、高效過濾器的保養,包括清洗、更換。

3.空調機組功效的維護:

可通過送風量的大?。〒Q氣次數)進行監測。

4.配套空調機組使用的其他設備的管理:

如空氣凈化器、臭氧消毒器等的管理。

5.潔凈室(區)的排水

具體驗證要求可參考《醫藥工業潔凈廠房設計規范》(GB 50457-2008)標準附錄B。

注:采用無菌加工技術生產醫療器械的企業,在潔凈室(區)管理方面除符合上述要求外,還應滿足《醫療產品的無菌加工 第1部分:通用要求》(YY/T0567.1-2005)標準的相關要求。


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