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獸藥生產質量管理規范培訓指南(獸藥GMP培訓教材

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獸藥生產質量管理規范培訓指南

 獸藥GMP培訓教材

 

目錄


第一章 總論
概述
一、獸藥GMP的概念
二、GMP的歷史背景及其發展概況
三、《獸藥GMP》的主要內容及基本要求
第一節  實施獸藥GMP的目的和意義
一、實施獸藥GMP是我國獸藥發展史上的里程碑
二、對獸藥內涵的重新理解和正確的認識、樹立GMP獸藥質量觀念,
是實施GMP的基本出發點
三、實施獸藥GMP對企業文化和精神建設的意義
第二節 全面、正確學習和理解《獸藥GMP》 
一、《獸藥GMP》的出發點,在于對獸藥質量內涵的理解
二、《獸藥GMP》的實施應以提高全體員工的素質為根本
三、獸藥生產企業的生產環境、廠房、設施、設備等環境,是實施
《獸藥GMP》的“舞臺”
四、獸藥生產企業的各項管理軟件是企業的“法規”,是實施
《獸藥GMP》的“劇本”
第三節 實施《獸藥GMP》的現狀及對策
一、大力開展形式教育、堅定實施獸藥GMP的決心
二、深入、普及開展《獸藥GMP》的培訓工作,糾正學習《獸藥GMP》
中的誤區
三、實施獸藥GMP,要“正本清源、扶正祛邪”
第二章 機構與人員
概述 
第一節  機構
一、代化的獸藥生產企業的組織機構,實際上體現了企業的管理模式 
二、某獸藥企業機構設置圖示
第二節  人員
一、人員配備的重要性
二、獸藥GMP對獸藥生產企業人員素質的基本要求
三、對人員素質要求深層次的分析
四、人員培訓
第三章 廠房與設施
概述
第一節  廠房概述
一、 廠外環境
二、 場內環境
三、 廠房基本要求
第二節   潔凈生產區與設施
一、潔凈室的基本概念
二、獸藥生產環境的空氣潔凈度級別的具體要求
三、潔凈區(室)的設置
四、潔凈室(區)的工藝布局
五、凈化系統
六、氣流組織
七、設計參數
八、建筑裝飾
九、凈化設備
十、水、氣和電
十一、檢測驗證
第四章 設備
概述 
第一節 選購設備的原則 
一、便于生產和使用 
二、能夠保證產品質量 
三、防止污染和混藥
四、利于維修和保潔
第二節 對設備的要求 
一、對設備的宏觀要求 
二、對設備的一般要求 
三、對設備的具體要求 
第三節 設備安裝 
一、設備安裝的總體要求
二、設備安裝的具體要求和方法 
第四節 設備管理 
一、登記制度 
二、動力系統管理制度 
三、計量管理制度
四、備品備件管理制度
五、維修保養制度 
六、使用管理制度
七、驗證管理制度 
附    本章記錄樣張目錄 
第五章 物料 
概述 
一、物料的概念 
二、物料管理的內容及意義 
第一節 物料管理系統 
一、銷售預測 
二、生產計劃 
三、采購計劃 
四、倉庫收、貯、發物料 
五、質量管理部門審核 
六、質檢部門檢驗 
七、生產部門生產 
第二節 物料的采購 
一、初步選擇 
二、索樣檢驗 
三、質量審計 
四、工藝驗證 
第三節 倉庫的物料管理
一、原輔料 
二、包裝材料 
三、成品
第四節 生產部門的物料管理 
一、原輔料、包裝材料 
二、待包裝產品 
三、待檢產品 
第五節 標簽和使用說明書的管理 
一、總體要求
二、標簽和使用說明書的管理 
第六節 中藥材的管理 
一、中藥材的質量要求
二、中藥材的采購 
三、中藥材的驗收 
四、中藥材的貯存與發放 
附一    本章管理文件目錄 
附二    本章記錄樣張目錄 
第六章 衛生 
概述 
第一節 環境(廠區)衛生 
第二節 生產區衛生
一、一般生產區(無潔凈級別要求區域)
二、潔凈度級別為三十萬級及十萬級區 
三、潔凈度級別為萬級、百級區域 
四、潔凈生產區的消毒
五、倉庫區衛生管理 
六、檢驗室衛生管理 
第三節  原輔料衛生 
第四節  設備衛生 
第五節  清潔規程
第六節  人員衛生要求 
第七節  潔凈生產區工作服的要求和管理 
一、工作服裝(包括帽子、手套、口罩)材質要求 
二、服裝標準 
三、服裝更換次數
四、服裝的洗滌 
五、服裝的保管和發放
第八節  潔凈區工作規則
第七章 驗證 
概述
第一節  驗證的分類及其使用對象
一、常見驗證的分類 
二、獸藥GMP對驗證對象的要求
第二節 驗證的程序 
一、建立驗證小組 
二、制定驗證計劃 
三、制定驗證方案
四、驗證的組織和設施 
五、驗證報告及其審批 
六、驗證文件管理 
第三節  廠房與設施的驗證 
一、空氣凈化系統驗證的主要內容 
二、工藝用水系統的驗證 
三、工藝用氣系統的驗證 
四、其它公用工程的驗證 
五、廠房設施驗證文件的內容 
第四節  設備驗證 
一、安裝確認 
二、運行確認 
三、性能確認 
第五節  檢驗與計量的驗證 
一、驗證的重點
二、驗證的內容 
三、計量儀器的校正 
四、檢驗與計量驗證文件
第六節  清潔驗證 
第七節  制劑生產的驗證 
一、粉針劑生產驗證 
二、小容量注射劑生產驗證
三、片劑生產驗證 
四、預混劑生產驗證
五、推薦其它幾種劑型產品在生產驗證時需進行檢測的項目 
第八節  原料藥生產的驗證 
一、驗證項目 
二、產品均一性的驗證
第九節  計算機系統驗證 
第八章 文件
概述 
第一節  文件、文件系統及文件管理的概念和文件管理的意義
一、文件、文件系統及文件管理的概念
二、制定獸藥GMP文件的意義
第二節 文件系統 
一、文件系統
二、關鍵性文件
第三節文件制定
一、文件編制原則
二、制定文件的程序 
三、制定文件的要求 
第四節 文件管理 
一、文件管理應遵循的原則 
二、記錄填寫應遵守的規定 
三、文件管理與使用
四、文件管理職責
附一    本章文件管理目錄 
附二    本章記錄樣張目錄


 

 

第一章        

 

  

一、獸藥GMP的概念

GMP是英文Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫,可直譯為優良藥品的生產實踐。國際上藥品的概念包含獸藥。我國的《藥品GMP》是《藥品生產質量管理規范》的簡稱。

《獸藥GMP》是《獸藥生產質量管理規范》的簡稱?!东F藥GMP》是獸藥生產的優良標準,是在獸藥生產全過程中.用科學合理、規范化的條件和方法來保證生產優良獸藥的整套科學管理的體系?!东F藥GMP》實施的目標就是對獸藥生產的全過程進行質量控制,以保證生產的獸藥質量是合格優良的。

   GMP是世界制藥工業界一致公認的藥品(包括獸藥)生產必須遵守的準則,日本、澳大利亞等國家早已作為制藥行業的必須執行的法規正式頒布實施。

 

二、GMP的歷史背景及其發展概況

 

    1.歷史背景 GMP是從藥品生產實踐中獲取經驗教訓的總結。人類社會在經歷了12次較大的藥物災難,特別是20世紀出現了最大的藥物災難反應停事件后,公眾要求對藥品制劑嚴格監督的法律。在此背景下,美國于1962年修訂了《聯邦食品藥品化妝品法》(Federal Food Drug Cosmetic Act)。

    最早的GMP是由美國坦普爾大學6名教授編寫制訂的,1963年美國國會第一次頒布了 第一部GMP,美國FDA(Food and Drug Administration,即食品藥物管理局)經過實施GMP,確實收到實效。

1967WHO(世界衛生組織)在《國際藥典》(1967年版)的附錄中收載了GMP。1969年第22屆世界衛生大會上,WHO建議各成員國的藥品生產采用GMP制度,以確保藥品質量和參加國際貿易藥品質量簽證體制”  (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce 簡稱簽證體制” ) 。197511WHO正式公布GMP。1977年第28屆世界衛生大會時,WHO開始向成員國推薦GMP,并確定為WHO的法規之一。 GMP經過修訂后,收載于《世界衛生組織正式記錄》第226號附件12條中。從此,GMP正式進入世界,成為全世界公認的藥品生產必須遵照執行的法規。此后,美國、日本和大多數歐洲國家開始宣傳、組織、起草本國的GMP,歐洲共同體委員會頒布了歐共體的GMP。迄今為止,全世界已有100多個國家實施了GMP制度。其中WHO、歐共體、美國、東南亞國家聯盟,中國臺灣省等國家、地區頒布的GMP都明確規定,獸藥生產也必須執行GMP;澳大利亞在1999年還頒布了《獸藥制劑生產質量管理規范》。

    值得注意的是,一些國家、地區、國際組織、地區組織的藥品生產質量規范都把獸藥生產的質量管理包括在其內,并做出明確的規定:

    ――美國的現行藥品生產質量管理規范(cGMP)在總則中規定少部分的條例包含人用或獸用藥品制備的現行最低限度的藥品生產質量管理規范。

    ――世界衛生組織(WHO)的藥品生產質量規范在導言中說明當世界衛生大會把WHO的第一版《國際貿易中藥品質量簽證綱要》推薦作為世界衛生大會決議時,得到了接納并把GMP作為綱要的組成部分。1975年《簽證綱要》得到了擴充,包括:

    用于食用動物的獸藥品……

    ――歐洲共同體藥品生產質量管理規范在其導言中說明所有成員國和廠家都同意適用于獸用藥品生產的GMP規范要求與適用于人用藥品的生產相同,在兩則附件中針對獸用藥品和獸用免疫藥品對GMP規范作了一些細節調整。歐洲共同體并以委員會條例的形式在其制定的GMP中頒布了《關于制定獸用藥品的GMP的原則和指導方針》。

    ――英國藥品生產質量管理規范在15.1的條款中規定獸用醫藥產品應按本規范所列原則生產,由于其性質及用途,對于某些獸用產品其制造條例稍不同于人用同一產品所推薦的條例,這可能是適當的。某些獸用產品,如動物大劑量外用治療藥(羊藥浴液),在人用藥中無直接等同者,則在此規范其他章節關于生產廠房和設備的建議可能并不適用,但是充分的整潔、秩序及安全則總是需要的,以盡量減少配制錯誤、混雜和污染。

    ――我國臺灣省衛生署藥政處在發布的優良藥品制造標準總則第三條中本標準之專用名詞其意義如下:

    藥品:除本標準有特別規定之外,系指藥物商管理法第五條所稱之‘藥品’及動物用藥品管理法第三條所稱之‘動物用藥品’。

    目前世界上只有中國和澳大利亞根據本國的實際情況,為獸藥生產專門制定了《獸藥生產質量管理規范》。

    2.發展概況  我國人用藥品實施GMP已有10多年的歷史。1982年,中國醫藥工業公司制定了《藥品生產質量管理規范(試行稿)》,1985年編寫了《藥品生產質量管理規范實施指南》,1992年衛生部頒布了《藥品生產質量管理規范》。為配合《藥品生產質量管理規范》的頒布,中國醫藥工業公司在1992年對《藥品生產質量管理規范實施指南》進行了修訂并出版發行。1998年國家質量監督管理局對《藥品生產質量管理規范》進行修訂,之后出版了《藥品生產質量管理規范實施指南》(2001年版)。

    為推動獸藥行業的健康發展,保障畜牧業的持續穩定增長,保證人民身體健康,不斷提高獸藥產品質量,盡早與國際獸藥生產管理接軌,農業部在1989年頒布了《獸藥生產質量管理規范(試行)》,決定在獸藥生產企業實施GMP管理,1994年發布了《獸藥生產質量管理規范實施細則(試行)》。

    農業部文件農牧發[1994]32關于發布《獸藥生產質量管理規范實施細則(試行)》的通知第四條規定199571起,各地新建的獸藥生產企業必須經過我部組織的GMP驗收合格后,才能發給《獸藥生產許可證》。第五條規定現有的生產企業必須按GMP要求,制定規劃,并逐步進行技術改造。凡在20051231前未取得《GMP合格證》的獸藥生產企業,將被吊銷《獸藥生產許可證》,不得再進行獸藥生產。

    1998年根據農業部第28號令修改發布的《獸藥管理條例實施細則》的第六條作出規定新建、擴建、改建的獸藥生產企業,必須符合農業部制定的《獸藥生產質量管理規范》規定?,F有獸藥生產企業按照《獸藥生產質量管理規范》規定的要求,訂出規劃,報所在省、自治區、直轄市農業(畜牧)()審查批準,逐步實施。

    近幾年,獸藥GMP的實施受到各級畜牧獸醫行政管理部門和獸藥生產企業的重視,許多企業制定了實施獸藥GMP的規劃、加強對獸藥生產企業人員的培訓,加快了對生產廠房、生產設備的改造步伐。到目前為止,全國已有30多家獸藥生產企業通過了農業部GMP檢查驗收。為了加快獸藥GMP實施進程,2001年農業部成立了獸藥GMP工作委員會,并組織《獸藥生產質量管理規范(試行)》的修訂工作,20023月頒布了新版《獸藥生產質量管理規范》(農業部11號令)。

三、《獸藥GMP》的主要內容及基本要求

    現行《獸藥GMP》分為正文和附錄兩部分,其中正文共十四章、九十五條,附錄包括六個方面的內容。其主要內容為:

    第一章  總則  說明制定《獸藥GMP》的法規依據是《獸藥管理條例》,同時明確《獸藥GMP》是獸藥生產和質量管理的基本準則。

    第二章  機構與人員  規定企業應建立生產和質量機構,并規定了企業各級管理人員及生產操作和質量檢驗人員的素質,上崗資格及培訓要求。

    第三章  廠房與設施  規定企業生產環境、廠區布局、一般生產區、潔凈廠房、倉儲、質量檢驗及生產設施的要求。

    第四章  設備  規定企業必須具備與所生產產品相適應的生產和檢驗設備,并規定設備管理和計量檢定等方面的要求。

    第五章  物料  對生產所需的原輔材料包裝的質量與使用,以及原輔材料、包裝材料與成品的儲存等方面的要求,做出明確的規定。

    第六章  衛生  規定企業的廠區、廠房、人員的衛生要求。

第七章  驗證  規定廠房、設施、設備以及生產工藝等需經驗證方可投入生產。

第八章  文件  規定企業應有的各類文件及其起草、修訂、審查、批準、撤銷、印刷及管理的要求。

    第九章  生產管理  規定了生產文件的制訂和生產過程的控制和要求。

    第十章  質量管理  規定了質量管理部門在獸藥生產企業中的地位以及質量管理部門的各項主要職責。

    第十一章  產品銷售與收回  規定了有關銷售的各項管理要求,重點是對售出的產品應有可追溯性,并及時回收有缺陷的產品。

    第十二章  投訴與不良反應報告  規定獸藥生產企業應建立獸藥不良反應監察報告制度,對獸藥出現不良反應、質量問題及安全問題應及時收集并上報有關部門。

    第十三章  自檢  規定獸藥生產企業應制定自檢工作程序和自檢周期,并定期組織自檢。

    第十四章  附則  對《獸藥GMP》涉及有關專業術語進行注解。

 

第一節  實施獸藥GMP的目的和意義

一、實施獸藥GMP是我國獸藥發展史上的里程碑

新中國成立初期就有了獸醫生物制品的生產,但在20世紀60年代之前,除獸醫生物制品之外,其余的所謂獸藥均為人藥代替。

隨著畜牧業的發展,對獸藥的需求不斷增加。20世紀80年代初,我國獸藥行業處于快速發展時期,企業數量和獸藥品種大幅度增長。為規范獸藥生產、經營活動,保證產品質量,國務院先后發布了《獸藥管理暫行條例》(1980)和《獸藥管理條例》(1987),明確規定了各級獸藥藥政、藥檢工作職責。之后, 各省建立了藥政機構和省級獸藥監察所,初步建成了我國獸藥管理體系。改革開放以來,隨著我國養殖業飛速發展,獸藥作為養殖業的支持產業也同時獲得迅猛發展,形成至今為止2000余家獸藥生產企業、年產值達200多億元的獨立產業。但是,目前大多數獸藥生產企業普遍存在人員素質差、生產技術落后、生產規模小、生產質量低等問題,這種落后局面已無法適應現代化養殖業持續發展的需要。特別是近年來,由于獸藥質量問題和濫用獸藥,使動物疾病控制受到影響,許多養殖產品存在藥物殘留超標,引起出口產品遭退貨等事件,不僅造成國家的經濟損失,同時嚴重影響我國的國際聲譽。這些問題的發生,激起全社會對獸藥產品質量的極大關注。在此形勢下,農業部決心大力推行《獸約GMP》,從根本上解決獸藥質量問題。實施獸藥GMP對保證獸藥質量、規范獸藥生產活動起到積極的保障作用,將在獸藥行業中引發一場產業革命,同時是我國獸藥事業發展史上的一個里程碑。

二、對獸藥內涵的重新理解和正確的認識、樹立GMP獸藥質量觀念,是實施獸藥GMP的基本出發點。

自從人類學會飼養動物供自己食用以來,就開始有了獸醫和獸藥。古代對獸藥質量的認識歸結為驗、便、廉。即療效確切;便即使用方便;即價格便宜。在近代,曾對獸藥的質量強調為有效性、經濟件、安全性,仍然把有效性列為首位,同時強調經濟性,因為飼養動物是以其經濟效益為主,如頭動物的治療代價已超過這頭動物的本身價值,那么對這頭動物的治療已無意義。至于安全性仍然停留在對治療動物的安全,認為對治療動物的毒副作用小,即為安全;甚至認為即使毒副作用大,但療效確切,治療成本低的獸藥還是可以使用。但是隨著養殖業現代化的發展,獸藥的使用已從單純的預防治療疾病,發展到集預防、治療疾病,促進動物生長,改善養殖產品的品質等多功能的作用為一體。藥物的使用,從個體動物給藥發展到群體給藥。給藥方式及藥物的劑型也發展到注射、口服、透皮、吸入、飼料添加、飲水等多種途徑。動物的不同生長階段需給以不同的藥物,給藥的周期有短有長。隨著飼養動物品種的增加,可能是一種藥物可以用于不同的動物,也可能是一種動物使用多種藥物。獸藥應用如此巨大的復雜的變化,引發了對獸藥質量內涵的重新認識,現代化養殖業所需要的也即適用的獸藥應歸結為安全、有效、均一、穩定、方便、經濟,其中已把安全性列為首位。

()獸藥的安全性

(1)對用藥動物的安全性,不僅要考慮一般的毒副作用,特別還應注意用藥后在動物性產品內的殘留問題,對用藥動物的特殊毒性(包括致畸、致癌、致突變等)。

(2)對獸藥生產者及使用者的安全性。

(3)對獸藥生產環境及使用環境的安全性。

(4)對養殖產品的食用者、使用者的安全性。

在這里安全性已從對用藥動物的安全性,轉移到對人類安全性。這是對獸藥安全性的概念的根本轉移。一種獸藥即使效果非常好,但其安全性若達不到要求,最終仍將被禁止或限制使用。

(二)獸藥的有效性

 由于養殖動物具有生存期短,疾病種類多、發病率高、傳播迅速等特點,所以對獸藥的有效性要求特別高,一個理想的獸藥應具備高效、速效、長效、多效等特點。此外,獸藥從單純的功能轉為多功能,所以對有效性的評價也變得十分復雜。例如,某種藥物的治療功效雖不理想,但其具有獨到的促進生長功能;某種藥物對這種動物治療功效不佳,但對另一種動物卻有較好療效,等等。

(三)獸藥的均一性

 由于獸藥劑型及給藥方式的多樣性,對獸藥均一性的要求甚至比人藥要求更高。例如飼料添加劑,往往所含的藥物濃度較低,而同時有大量或多種的載體,在使用前還要添加到飼料中去,所以對藥物的均一性要求特別高,不僅在產品出廠時是均一的,同時經過貯存、運輸、飼料添加的再加工時都要保證藥物的均一性。

()獸藥的穩定性

獸藥的穩定性不僅要求在貯存期穩定,有較長的有效期,同時也要求在使用中的穩定性。例如,有些藥物制成溶液劑本身是穩定的,但加水制成飲水劑仍應不得沉淀、分層,否則即為不穩定。有些飼料藥物添加劑加至飼料中再加工成顆粒料,要求藥物能經受壓制顆粒飼料時高溫、高壓、高濕等環境,而仍然保持穩定。

(五)獸藥的方便性

由于前述獸藥的給藥方式大部分已從個體動物給藥改變為群體動物給藥,即一群動物同時給藥預防或促進生長,在一群動物中,只要行一個動物出現病癥,同群動物即使尚未出現病癥也需同時給藥。同時,現代化的養殖業養殖規模很大,往往一個養殖場同時飼養萬頭甚至一二十萬頭動物,獸藥給藥的方便性在此時顯得十分的重要。

(六)獸藥的經濟性

由于養殖業需要考慮飼養的成本,斤飼養動物用藥必然會增加成本,減少經濟效益。在這里,“成本”的概念,不僅要考慮用藥成本,還要考慮肉比(即每千克飼料與產出養殖產品的比例),等等。往往一個效果很好的藥物,得不到推廣應用,成本過高是一個很重要的因素。

由于對獸藥如此高標準的要求,在國際上,獸藥質量概念的內涵已并不局限于“檢驗合格”――即“符合性質量”。而已轉化為“適用性質量”。所謂“適用性質量”的含義應為“不使消費者承擔安全、質量和療效的風險”,在這里獸藥“消費者”的概念比人藥更為廣泛,不僅指用藥的動物,還包括獸藥的使用者,養殖產品的食用(使用)者。所以,一個檢驗結論符合產品質量標準的獸藥產品,往往是并不適用。造成這種情況的原因是多方面的,可能是配方不合理或劑型不適宜,或成本過高或安全性存在問題,等等。獸藥質量由“符合性”轉達為“適用性”,將使管理法規立法的立足點從僅僅規范生產及經營行為轉移到更多地關注“消費者”。當前我國已加入世貿組織,要進行國際貿易,要使我國的養殖產品打入國際市場就得認可國際社會遵循的“嚴格責任理論”,在我國相關的法規中如不引入“適用性質量”的概念,沒有質量承諾,就在國際上得不到公正的權益。在我國經濟發展已由賣方市場轉為買房市場,生產能力相對過剩,資源浪費已成為經濟可持續發展的障礙。我國的養殖業及其支持產業獸藥行業存在同樣的情況,目前獸藥生產低水平的重復,用合格的原料生產低劣的獸藥產品,無序的市場競爭等等已成為獸藥行業持續發展的巨大阻力。這些因素必然使我國獸藥行業從以往數量型轉變為質量型,“走質效同步增長之路”是獸藥行業可持續發展的必由之路。

此外,獸藥產品以“檢驗合格”為原則的標準已不能適應養殖業發展的需求,因為以“檢驗合格”作為標準難以檢出“不合格原輔料制成的成品”。獸藥的質量是按注冊標準檢驗和認定的,獸藥產品中原料雜質超標或發生交叉污染時,一則質量標準中往往并未包括原料中已有的雜質項目,二則交叉污染品可能主要集中在某批的某一部分,而不是整個的批,如抽樣時未能抽到污染的部分,雖樣品按質量標準檢驗合格,也不能反映產品的全部質量的實際情況。同時,獸藥生產過程的各個因素均可能造成抽樣缺乏代表性的后果。抽樣計劃無論怎樣完善,抽樣量無論多大都會存在不合格產品被漏檢的風險。因此,僅僅依靠檢驗結論符合質量標準,往往無法保證整批產品的質量。獸藥產品應從過去“檢驗合格方可出廠”的傳統做法,改變為獸藥產品必須經質量管理部門負責“審核成批生產記錄及批檢驗記錄,再決定成品是否發放?!本C上所述,獸藥產品的GMP質量概念應表達為:

    “產品、過程或服務滿足規定或潛在的需求(或需要)的特征和特征的總和?!?/span>

這個概念說明獸藥產品的質量包含了從市場研究、研制開發、原料采購、生產、檢驗、銷售、售后服務、不良反應的收集及產品收回等一系列的過程,最終的目的是為了滿足養殖業的需求。

通過對獸藥質量內涵的重新理解和正確認識,必須促進我國獸藥事業在一個新的起點上獲得從量變到質變的重大發展。要使獸藥質量達到符合現代化養殖業的需要,就必須把現代化的高科技引進到獸藥行業中,努力開發新型、安全、有效的新獸藥;不斷地提高獸藥的質量,使之達到GMP的水平,健全獸藥法制化的管理,使獸藥生產、經營、使用納入社會主義市場經濟的法制軌道,并與國際接軌,使獸藥真正成為現代化養殖業持續發展與人民健康的保障。

三、實施獸藥GMP對企業文化和精神建設的意義

企業文化是一門以人為本,以企業精神為核心,以實現企業管理整體化為目標的新興管理哲學。這種管理哲學恰恰是獸藥GMP管理思想的一種體現。企業管理不僅有技術、經營、生產等方面的內容,還有豐富的文化內涵。企業文化體現了員工的意識形態方面,理想信念、行為準則、價值取向、道德規范、習俗禮儀、群眾氣氛(體現在獸藥GMP要素的軟件)。企業文化還體現在物質方面,包括廠容、廠貌(體現在獸藥GMP要素的硬件),最終體現在產品的質量上。

企業的文化最終凝聚為企業的精神。企業精神是企業在長期經營過程中逐步形成,經領導者總結倡導,具有企業獨特個性和激勵作用,并為企業員工所認同、理解和接受,成為企業員工的主導意識和最高行為準則。企業精神不僅對內具有導向功能、凝聚功能、激勵功能,而且對外具有輻射功能,并能協調個人與個人、個人與企業、企業與社會三個關系。企業精神是企業文化的核心,是企業員工共有的群體意識和團隊精神。

當企業達到一定企業文化水平,企業精神最終體現在獸藥GMP的實施,此時,獸藥GMP的各項規定,已不是對員工的一種束縛,而成為企業每一個員工自覺的行為準則。

第二節  全面、正確學習和理解《獸藥GMP

  《獸藥GMP》對獸藥生產、銷售等方面做出了全面、詳細、具體的規定。對于初學《獸約GMP》的人員,面對眾多復雜的、專業性極強的條文,往往感到學習無從著手。難理解、記不住,甚至陷入一些學習的誤區。

    根據多年來實施獸藥GMP的經驗,我們認為只要抓住《獸藥GMP》的精神實質,領會《獸藥GMP》的基本要領,結合生產實踐,善于思考,刻苦鉆研,那么學習上的困難,即可迎刃而解。

一、《獸藥GMP》的出發點,在于對獸藥質量內涵的理解

    正如第一節所闡明的,獸藥質量的優劣已不僅僅停留在是否符合質量標準,而是要生產符合現代化養殖業所需要的、安全高效的獸藥,對獸藥質量的控制是全過程的。獸藥企業應承諾從研制開發、生產、檢驗、銷售、服務等全方位的優良質量。要糾正一些人不搞GMP,產品檢驗照樣合格的錯誤觀念。

二、《獸藥GMP》的實施應以提高全體員工的素質為根本

   獸藥生產企業GMP的改造,首先是企業全體員工觀念的GMP改造。企業全體員工是實施《獸藥GMP》的主角。假如沒有全體員工對《獸藥GMP》的全面、正確的理解,自覺地執行、那么建設再好的硬件與軟件,一切將是徒勞的。

    三、獸藥生產企業的生產環境、廠房、設施、設備等硬件,是實施《獸藥GMP》的舞臺

    沒有這些硬件條件的保證,一切管理措施將無從著手。但同時也應理解獸藥GMP的硬件是一個整體的概念,需要建設完整的、過硬的硬件,并不是僅僅依靠建一個潔凈廠房或購置一臺先進設備即是達到GMP的要求。

    四、獸藥生產企業的各項管理軟件是企業的法規,是實施《獸藥GMP》的劇本

    一個優秀的主角在先進的舞臺上,沒有一個出色的劇本,無法演好《獸藥GMP》這臺。面對獸藥GMP的各項繁雜的管理要求,往往使一些獸藥企業感到無從著手。但通過梳理,在這些管理要求中,有以下三條主線貫穿了全部《獸藥GM P》:

    ()生產處處要防止污染

    “污染的原義為指原材料或成品被微生物或其他外來物摻雜、玷污。混淆的原義為指一種或一種以上其他原材料或成品與標明品名等的原材料或成品相混,俗稱混藥。從問題的實質來講,混淆也可看做是一種污染。對污染還可以有更廣義的理解:可以把由于玷污、混雜、差異、失真、遺漏、任意等造成產品的質量問題,都可認為是被污染了。仔細學習《獸藥GMP》,可以理解整篇《獸藥GMP》都在討論如何防止產品被污染的問題。GMP對獸藥的管理,就是要從生產環境、廠房、人員(潔凈及行為)、設施(設備及容器)、原輔材料、生產工藝、包裝、倉儲、銷售、運輸及管理制度等方面,防止污染的產生。

    在防止產品被污染的同時,也需防止獸藥的生產對環境的污染,防止對生產人員的損害。也即在獸藥生產同時應考慮到它對環境和人員的安全性。

    ()事物件件需要驗證

    驗證的原義為:能證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能導致預期結果,有文件證明的行動。

    驗證的作用就是變設想為事實,為質量保證的系統實施提供試驗依據,從而使質量保證有了牢固的實踐基礎。獸藥GMP的實施就是在廣泛驗證及反復驗證(前期驗證、同步驗證、再驗證及項目性驗證)中進行生產活動。

    通篇《獸藥GMP》所討論的各種測試、檢驗、試驗、考核、數據收集分析等等,實質都是驗證的一種手段。

    《獸藥GMP》規定必須驗證的范圍包括:環境(廠房)驗證、設施(設備)驗證、原輔料質量驗證、工藝驗證、檢驗方法驗證、操作驗證、計量檢定、產品檢驗。等等。

驗證廣義的理解,就可認識到,對人員的培訓考核也可理解為對人員的驗證;  ―些規章制度的制訂――執行――修改――再執行,實質也是驗證的過程。

所以《獸藥GMP》對生產過程中一切事(活動)(原捕料、設備等)都要問個為什么?怎么樣?好不好?行不行?――通過驗證――放心使用。

()工作一律遵守制度(各項SOP也可理解為制度 的一種形式)

《獸藥GMP》管理的核心是依靠制訂制度和嚴格執行制度。歸納以下幾點:

(1)有一項工作(或活動)就必須有一項制度,

(2)有制度就必須執行。

(3)有執行就必須記錄。

(4)有記錄就要合綜合(分析、檢查)。

(5)有綜合(分析、檢查)就有提高(改進、修訂)。

(6)一切制度必須堅決執行,自覺遵守,持之以恒。

要做到這一點是很困難的,但又恰恰是可以做到的。因為制定各項規章制度的過程就是總結優良行為,否定不良行為的過程。執行各項規章制度就是發揚大多數員工的優良行為,限制少數員工的不良行為。最終使各項規章制度為全體員工自覺遵守。

第三節  實施《獸藥GMP》的現狀及對策

  1989年農業部頒發《獸藥生產質量管理規范(試行)》及1994年農業部頒發《獸藥生產質量管理規范實施細則(試行)》以來,各級獸藥管理部門及全國獸藥行業對如何實施《獸藥GMP》經歷了一個較長的理解、認識過程。近年來,由于養殖業的發展對獸藥質量要求越來越高;特別是我國加入WTO的形勢,使我國的經濟發展需全面與國際接軌的要求越來越迫切;同時,離農業部規定的全國獸藥行業必須在20051231之前達到《獸藥GMP》要求的限期越來越近。因此,加大推行《獸藥GMP》的力度已勢在必行、刻不容緩,近年來實施《獸藥GMP》的形勢出現了令人可喜的局面。各級獸藥管理部門與各獸藥企業紛紛加緊了實施《獸藥GMP》的步伐,積極制定實施《獸藥GMP》的規劃,舉辦各級《獸藥GMP》培訓班,力爭在2005年底前達到GMP標準。

但是在全國獸藥行業推行《獸藥GMP》的工作進展是不平衡的。有許多獸藥生產企業甚至少數獸藥管理工作的領導人對獸藥行業全面實施獸藥GMP還心存疑慮,有的抱觀望態度,有的按兵不動,甚至有少數獸藥企業的領導人還錯誤地把實施《獸藥GMP》與發展獸藥生產、提高獸藥質量對立起來。一方面對這些持錯誤態度和觀點的同志要批評教育,但另一方向我們也需清醒地認識到,在全國獸藥行業推行《獸藥GMP》實施工作所面臨的困難。大部分獸藥生產企業技術力量薄弱,資金缺乏,實施《獸藥GMP》工作時間緊、任務重,還有不少企業還存在內部體制不順帶來的困難等等。為了使獸藥企業在農業部規定的限期內達到《獸藥GMP》標準,建議采取以下的對策:

一、人力開展形勢教育、堅定實施獸藥GMP的決心

現代化養殖業的發展,不僅滿足了人們對養殖產品的需求,極大地豐富了人民的生活,并且對提高全民族的身體素質具有重大意義。養殖產品的出口不僅是換取外匯,增加了經濟效益,更重要的是提高我國在國際上的經濟地位,具有較大的政治影響。但是,事物的發展往往是螺旋形上升的。當產量發展到一定程度,市場出現供過于求的時候,必然會從數量競爭、價格競爭逐步發展到質量的競爭。對于養殖產品市場,已從單一的追求數量供應、價格低廉,發展到要求能提供安全的、綠色的、特色的、風味的養殖產品。我國各省都在陸續建立農產品安全、衛生質量認證制度。對養殖產品的認證如同獸藥GMP實施一樣,要監督檢查養殖產品生產的全過程,其中就包括在養殖過程中,使用的預防、治療、促生長的獸藥產品是否符合規定,提供這些獸藥產品的企業是否通過獸藥GMP。

所以,實施獸藥GMP,并不如少數人錯誤地認為僅是獸藥行政部門的行政管理行為,而真正的意義在于這個行政行為恰恰是一個正確的市場導向,是引導獸藥生產企業通過實施獸藥GMP,去參加高品位的獸藥市場競爭,盡早地去占領高品位的獸藥市場。那些生產偽劣獸藥,依靠低價、回扣等不正當競爭的獸藥生產企業,最終不僅是被吊銷《獸藥生產許可證》,而是遲早會被市場所淘汰。

二、深入、普及開展《獸藥GMP》的培訓工作,糾正學習《獸藥GMP》中的誤區。

《獸藥GMP)頒布后,各級學術團體、行業協會、省級獸藥管理部門以及各獸藥生產企業都積極地舉辦各種獸藥GMP的培訓班,并互相交流學習,甚至多次組織出國考察,請外國專家講課。但由于沒有一本適用的《獸藥GMP培訓教材》,沒有找到恰當的培訓方法,使許多培訓工作往往流于形式、事倍功半,有些培訓還使學員對獸藥GMP的理解陷入誤區。有的同志參觀了一些外國企業、中外合資企業后被大、洋、奢的氣勢嚇住了,認為GMP好是好,但是學不起。有的同志又簡單片面地認為實施GMP就是花錢造一個潔凈的廠房,請人幫忙訂一套制度。有些同志干脆是愈學愈糊涂,愈學愈泄氣。

實施《獸藥GMP》工作的緊迫性,首先表現在《獸藥GMP》培訓工作的緊迫性。必須盡快組織編寫一本適合中國獸藥生產實際的,符合獸藥生產企業人員素質需要的,通俗、實用、可操作性強的《獸藥GMP培訓教材》,必須盡快培養一批實施獸藥GMP的技術骨干。深入、普及地開展《獸藥GMP》的培訓工作,使全國獸藥行業的同志們通過培訓學習,全面認識,糾正誤區,增強信心,立即行動,爭取早日達到獸藥GMP標淮。

三、實施獸藥GMP,要扶正祛邪

實施獸藥GMP工作,不僅要依靠企業的自身努力,還需各級獸藥管理部門做好推動、扶持、協調等工作,及時推廣實施獸藥GMP的先進經驗,組織獸藥生產企業互幫互學。同時要加大打擊制售偽劣獸藥、規范獸藥市場的工作,逐步解決獸藥行業中真貨賣不過假貨、優質比不上劣質的不正常狀態,各級獸藥管理部門要克服地方保護主義,放棄部門利益,樹立全局觀念,堅決執行《獸藥管理條例》及其他各項獸藥管理的法令,堅決執行《中華人民共和國獸藥典》等各項獸藥法定標準。

綜上所述,只要全國獸藥行業的全體同志,正確認識,積極行動,實施獸藥GMP的目標定將如期達到。

第二章  機構和人員

 

概述

獸藥生產企業應設立健全的組織機構,以適應獸藥GMP的要求及現代化的企業經營戰略?!东F藥生產質量管理規范》明確規定:“獸藥生產企業應建立生產和質量管理機構,各類機構和人員職責應明確,并配備一定數量的與獸藥生產相適應的具有專業知識和生產經驗的管理人員和技術人員?!薄矮F藥生產管理部門負責人和質量管理部門負責人均應由專職人員擔任,并不得互相兼任?!薄百|量檢驗人員應經省級獸藥監察所培訓,經考核合格后持證上崗。質量檢驗負責人的任命和變更應報省級獸藥監察所備案”。 

第一節  機構

一、現代化的獸藥生產企業的組織機構,實際上體現了企業的管理模式

在保證產品質量的諸多因素中,管理模式被認為是最活躍、影響最大的最主要的因素。一個健全的組織機構,可以高效組織和發揮全企業的職工的潛能;可以相互協調、相互促進以及建立必要地監督制度,最大限度地調動全企業各部門,最終使整個企業的運行獲得最好的生產及經營效益。

            二、某獸藥企業機構設置圖示

獸藥生產企業內的組織機構中幾乎所有部門的工作都會對產品質量有影響和負有一定的職責,現對其中直接影響質量的有關部門的質量職責說明如下:

1.研究開發部門  研究開發部門主要負責產品的質量設計與研究:

 (1)開發市場適銷對路、安全、有效、經濟、適于本企業生產的、可使企業增效的新產品。

  ①劑型設計、藥理、毒理臨床試驗及產品穩定性試驗等方法及制造方法研究。

  ②組織編寫申報藥政審批的資料等。

 (2)開展對企業已生產的產品工藝改進和質量提高等研究工作。

2.工程管理部門  主要負責產品生產的各項條件。

  (1)負責廠房、設施、設備、儀器(儀表)管理文件的編寫、修訂、實施。

  (2)負責廠房、設施、設備、儀器(儀表)安裝、調試、驗證、維修保養及日常管理工作,保證生產所需各項工程條件正常運行。

  (3)負責三廢處理工作。

3.供應部門  主要負責生產所需各項原、輔、包裝材料的質量及數量,保證生產的正常運行

 (1)通過質量審計,選擇符合要求的供應商。

 (2)及時組織物料供應,并保持必需的貯備量。

 (3)負責庫存的物料收、發及貯存期的養護。

 (4)負責不合格物料的處理。

4.生產管理部門

  (1)負責生產管理文件的編寫、修訂、實施。

  (2)負責制訂生產計劃、下達生產指令。

  (3)負責或參與質量管理文件的編寫、修訂及實施。

  (4)對產品制造、工藝規程、標準操作規程、崗位操作法及衛生規程等執行情況進行監督管理。

  (5)解決生產過程中的技術問題。

  (6)參與設備驗證、負責生產工藝驗證。

  (7)負責生產技術經濟指標的統計和管理工作。

5.質量管理部門  質量管理部門的職責除《獸藥GMP》已規定的,還應負責質量管理文件的編寫、修訂和實施,以及負責參與生產管理文件的編寫和修訂。

6.銷售管理部門  銷售管理部門不單純是一個產品營銷部門。按獸藥GMP的管理概念,產品的質量最終體現在滿足客戶的需要。所以銷售管理部門還需做好市場調研、售后服務以及技術服務工作。特別技術服務工作是國內大部分獸藥生產最薄弱的環節。由于一些畜牧生產單位、飼料加工單位、獸藥經營單位、基層獸醫的專業水平不高,非常需要獸藥生產企業搞好技術服務工作、指導正確、合理地使用獸藥。同時。還應做好用戶訪問、質量投訴處理、不良反應的收集、調查處理、用戶退貨處理等工作,同時應將收集到的質量問題及時向質量部門反映。

7.情報信息部門  應及時收集國內外新產品、新技術發展的信息,為本企業開發新產品,提高現有產品生產水平,降低成本,提高質量等方面提供技術情報信息的服務。

8.技術培訓部門  在人事部門配合下,搞好職工的上崗技術培訓、獸藥GMP培訓等工作。必要時還應組織選派技術人員外出學習,或請專家來企業作專題報告等。

9.人事部門

 (1)根據《獸藥GMP》對員工的任職要求,負責招聘、選拔、配置各類人員。對于一些優秀的人才要能招得來、留得下。如何充分發揮他們的聰明才智為企業的發展服務,人事部門應負很大的責任。

 (2)應與行政、技術等部門協同編制員工培訓計劃,組織實施、檢查、考核。

 (3)負責員工體檢組織工作、建立職工健康檔案。

10.行政部門

 (1)負責廠區環境衛生工作,做好生活廢棄物及生產廢棄物的處理工作。

 (2)負責更衣室、盥洗間的清洗及工作衣、帽鞋的配置和清洗。

 (3)負責企業生產及職工日常生活的其他后勤保障工作。

11.財務部門  除做好日常財務工作外,還應合理安排資金,支持生產、質量、供應等部門為提高質量必須開展的項目,還應配合有關部門做好生產及質量成本的統計分析工作。

以上列舉的機構設置模式以及部門職能,各獸藥生產企業可以根據本企業實際情況適當調整、設置。

 

第二節  人員

 一、人員配備的重要性

        在生產要素中,人的因素第一。一切工作離不開人,人員素質水平高低,對實施獸藥GMP將起決定性的作用。這個觀點在理論上很容易講清楚,但是國內獸藥生產企業的現實狀況是,普遍存在一個比較嚴重的人員素質不高的問題。主要表現以下一些方面:

    1.觀念落后  我國畜牧業在改革開放以來已取得令人矚目的發展,畜產品無淪在品種、數量、質量已名列世界的前幾位。畜牧業的生產模式已從傳統家庭式的、專業戶的形式,發展為集約化,產、加、銷一體的現代化大規模的養殖。我國加人WTO以后,對獸醫防疫,控制畜產品藥物殘留等工作提出了更高的要求。在這種形勢下,國內近2000家獸藥生產企業中大部分還處在一個較低水平的狀態。一些企業的領導人滿足于小規模、作坊式的生產。對實施獸藥GMP還持觀望態度,積極性不高。作為畜牧業支持產業的獸藥行業這種狀態是與畜牧業迅猛發展的形勢是十分不適應的。

2.技術落后  國內大部分獸藥生產企業的技術人員是從獸醫、畜牧專業甚至是與獸藥無關專業改行搞獸藥生產的。獸藥生產所需的藥學、化學分析、化學工程、生物化學等專業的人員相對較緊缺。由于獸藥生產涉及化學合成、抗生索、生物化學、生物制品及中藥等多種原料、多種劑型,專業性很強。不是僅依靠一兩種專業人才即可適應的。專業人才的缺乏,對實施獸藥GMP帶來許多困難。

3.文化水平落后  國內大部分獸藥生產企業的許多生產第一線的工人文化水平偏低,甚至有的不到初中文化水平,有的未經技術培訓即上崗操作。

二、獸藥GMP對獸藥生產企業人員素質的基本要求(表2―1)

表2―1  獸藥GMP對人員素質的基本要求

崗位

文化程度及技術培訓

專業

實踐經驗與工作能力

其他

企業主管獸藥生產和質量管理的負責人

大專以上

獸藥、獸醫或相關專業

有獸藥生產和質量管理工作經驗

 

生產管理部門負責人

大專以上

藥學、獸醫或相關專業

有獸藥生產的實踐經驗,能正確判斷和處理獸藥生產中的實際問題

二者均應由專職人員擔任,并不得互相兼任

質量管理部門負責人

大專以上

藥學、獸醫或相關專業

有質量管理的實踐經驗,能正確判斷和處理獸藥生產中的實際問題

直接生產操作人員

高中以上并經專業技術培訓

 

具有基礎理論知識和實際操作技能

 

質量檢驗人員

高中以上并經專業技術培訓

 

具有基礎理論知識和實際操作技能

上崗前經國家或省級獸藥監察所專業培訓;質量檢驗負責人需報省級獸藥監察所備案

特殊崗位生產操作和質量檢驗人員

高中以上并經相應專業技術培訓

 

 

特殊崗位指:接觸高生物活性、高毒性、強污染、高致敏性、與人畜共患病相關的及其他特殊要求的物料或產品

輔助生產人員

初中以上并經專業知識及崗位技能培訓

 

 

 指不直接接觸生產工藝人員

專業技工

專業培訓,并經國家有關部門考核合格,發上崗證

 

 

 

    根據《獸藥GMP》對獸藥生產企業人員素質的基本要求,可以概括為:

1.   文化程度  文化水平是專業技術的基礎。如不具備大專以上文化程度,企業負責人及各部門負責人就不能適應現代化生產及獸藥GMP管理的要求;如不具備高中以上的文化程度,各崗位的人員就無法接受進―步的上崗技術培訓,甚至不能執行各種生產指令。所以《獸藥GMP》明確規定直接生產操作人員以及質量檢驗人員必須具備高中以上文化程度,并經專業技術培訓方可上崗。初中文化程度人員不得直接接觸生產工藝崗位,僅可擔任輔助生產工作。

2.專業知識  《獸藥GMP》規定獸藥生產企業主管生產和質量管理的負責人(即通常所指企業主管技術業務的廠長),生產管理部門的負責人以及質量管理部門的負責人應具備大專以上文化程度以及藥學、獸醫或相關專業?!跋嚓P專業”系指畜牧、化學、化工、生物、生物化學、化學工程等專業。由于獸藥生產特殊的專業性就對這些負責人的專業知識要求就很高,否則無法勝任領導工作,無法使企業獲得進一步發展,更談不上實施獸藥GMP。

3.實踐經驗  《獸藥GMP》規定獸藥生產企業主管生產和質量管理的負責人,生產管理部門以及質量管理部門的負責人還應具備獸藥生產或質量管理的實踐經驗和正確判斷處理質量管理中實際問題的能力。由于獸藥生產的專業性和技術上的復雜性,獸藥質量的高標準嚴要求,以及獸藥銷售、使用中出現各種問題,需要這些負責人有豐富的實踐經驗,否則對于隨時出現各種的問題無法正確判斷和做出正確的處理。

4.法規水平  獸藥是一種特殊商品,它直接關系到畜禽等動物的健康,最終關系到人類的安全。所以獸藥生產、銷售及使用都應符合國家有關行政法規及技術法規的規定。目前有一部分獸藥從業人員對國務院頒發的《獸藥管理條例》有關的法規以及《中華人民共和國獸藥典》等獸藥國家標準竟然知之甚少,甚至一無所知。這種情況是絕對不能容忍的。不可能想像一個不懂法規的人會合法生產、經營、使用獸藥。所以在推行獸藥GMP的同時,還需加強獸藥法規的宣傳和培訓工作。

5.組織能力  實施獸藥GMP歸根結底是加強企業的各項管理工作,所以,一個現代化的、實施獸藥GMP的獸藥生產企業,不僅需要專業技術精通的人才,還需要一批組織能力強的管理人才。

三、對人員素質要求深層次的分析

    1.涵義  在實施獸藥GMP的過程中,體會到《獸藥GMP》對人員素質的要求還有更深層次的涵義。

    人員的素質不僅取決于其文化背景和專業工作實踐,還取決于其社會實踐,即其社會背景。這兩者的綜合,決定了一個人的不同觀念,決定了一個人是否有良好的職業道德,即為獸藥事業獻身的精神以及他對企業環境的適應性,與企業中同事們的互相協調性、相溶性。當所有這一切達到完美結合的時候,即會顯示出這個人的卓越工作能力,最終會為企業做出最大的貢獻。

    2.人員的分層次

    (1)決策指揮層――(董事會)廠長、總工程師――企業的核心領導人。

    ①廠長。有一定哲學頭腦和經濟分析能力,是一個現代化企業的管理人才,能適應市場經濟的實戰者和指揮者。具有大專以上文化水平,5年以上企業經營管理經驗,熟悉獸藥管理法規和經濟法規,善于經營管理。有一定的組織領導能力,密切聯系群眾,發揚民主作風和艱苦創業的實干精神,年富力強、身體健康,堅持第一線工作。

    ②總工程師。受過大學專業教育,具有獸藥生產、質量管理實踐經驗,熟悉生產工藝及新產品開發研究,熟悉獸藥GMP管理的資深技術人員。

國外對企業領導的素質,采用得分方法評價,其標準如表2―2所列,可供參考。

表2―2  國外企業對領導素質的評價標準

要素類別

得分

累計

要素類別

得分

累計

1.事業心

20

20

7.獻身精神

7

77

2.創新意識

15

35

8.忍受挫折

6

83

3.責任感

10

45

9.求知欲

5

88

4.頑強性

10

55

10.勤奮

5

93

5.人群關系

8

63

11.作風民主

4

97

6.自信感

7

70

12.自我批語

3

100

  社會主義市場經濟的發展,使獸藥生產企業處于激烈競爭環境。一個企業決策指揮層的決策正確與否,關系到這個企業的生存及發展。

(2)組織實施層――生產負責人、質量負責人、各車間主任――企業的中流砥柱。

 這一個層次的人員,雖然不需要決策指揮層人員的宏觀調控能力,但卻是生產企業的骨干,生產第一線的帶隊人。要求具有十分豐富的實踐經驗及杰出的組織能力。能隨時準確、全面領會決策指揮層的戰略意圖,完成一個個具體的工作任務。即使決策指揮層的決策十分準確,沒有這一層人員的堅決貫徹,最終將無法取得預期的效果。

(3)具體執行層――各車間生產組長、各主要崗位的操作人員――企業的沖鋒陷陣者。

  這一層次的人員,具有十分熟練的操作能力以及可貴的敬業精神。他們兢兢業業做好每一項具體的工作。他們雖然在企業的最基層崗位,但往往由于他們一時疏忽,使產品質量發生問題,甚至造成事故,使企業蒙受巨大損失。

  激烈的市場競爭最終歸結到人才的競爭。一個獸藥生產企業只有具備了這三個層次的最佳人員,并達到完美的結合,那么這個企業一定會朝氣蓬勃、興旺發達,在市場競爭中成為優勝者。

3.人員素質――企業素質――產品質量  企業人員素質的總和――體現出企業的素質――企業的文化精神。

企業的管理哲學、價值取向、聘用制度、晉升機制、決策風格、激勵手段、溝通網絡都影響人員能力的發揮。問一個人在不同企業文化精神的影響下,表現出不同的積極性及工作的能力。

所以,人員的素質影響了企業的素質,企業的素質也影響了人的素質。

人員素質――決定了企業素質――決定了產用質量。

產品質量――反映了企業素質――反映了人的素質。

四、人員培訓

對一個獸藥生產企業實施獸藥GMP改造工作的核心,實質是對企業員工觀念的獸藥GMP改造。同時,人員的培訓和考核,不僅是對企業員工素質的一個提高過程,也是對企業員工素質的一個“驗證”過程。

1.人員培訓的基本原則和要求

(1)     人員培訓是實施獸藥GMP工作的重要一環,必須領導重視,人人參與。特別是獸藥生產企業的各級管理人員,生產、檢驗、設備維修以及與生產活動、獸藥質量有關的其他人員更應接受培訓教育。

(2)需設置專門的機構負責培訓工作。培訓工作需制度化、規范化。負責培訓的機構在人事及有關技術部門配合下制定長期的培訓計劃及近期培訓的具體安排。必須認識到,不是一次培訓,終身受益,而是需不斷地培圳。因為獸藥GMP工作是一個發展的過程,隨著生產技術的發展,新產品的投產以及質量要求的不斷提高,會出現新的培訓需求。

培訓計劃應包括培圳內容、方式、時間、地點、參加對象、培訓教師、考核形式及負責部門等。同時,按工作需要,可隨時增加培訓。培訓計劃必須由企業主管領導批準,頒發至有關部門實施。

(3)人員培訓要注意因崗施教、因人施教,理論聯系實際,普及與提高相結合。

(4)培訓必需考核,培訓和考核必需有記錄,應建立企業培訓及個人培訓的檔案,并妥善保管。嚴禁培訓工作弄虛作假。

(5)新招聘的員工或更換工作崗位,必需培訓考核合格,方可進入崗位。

2.培訓內容

(1)與獸藥生產有關的各項法律、法規,重點是《獸藥管理條例》及其《實施細則》和企業的各項規章制度。

(2)獸藥GMP。

(3)質量管理的基本知識。

(4)與各崗位有關的專業技術知識,包括理論知識和崗位操作。

進入實際操作崗位的人員,必須達到操作熟練方可正式上崗。對從事高生物活性、高毒強污染性、強制敏性及有特殊要求的生產操作和質量檢驗人員,應接受相應的專業技術培訓。獸藥檢驗人員必須經省級獸藥監察所培訓考核合格方可上崗。鍋爐工、電工、電梯工等工種,必需經有關部門培訓考核發給上崗證,方可上崗。

3.培訓方式

(1)廠內集中培訓,組織廠內資深工程技術人員講課,或外請專家到廠講課。

(2)送員工到有關大專院校、科研單位或獸藥監察所培訓。

(3)企業各部門組織培訓。進入實際操作崗位的人員,應在崗位實地培訓。

獸藥生產企業各類人員培訓內容示例如表2―3。

表2―3  獸藥生產企業各類人員培訓內容

培訓內容

廠級管理人員

中級管理人員

一般管理人員

產品開發

采購供應

生產工藝

質量控制

營銷

商場操作

質檢操作

《獸藥管理條例》及配套規章

《獸藥生產質量管理規范》(獸藥GMP)

 

 

 

 

 

 

 

 

質量概念

質量職能

 

 

市場研究

 

 

 

 

 

 

 

產品開發

 

 

 

 

供應商質量體系評估

 

 

 

 

 

 

物流管理

 

 

 

 

 

工藝規程

 

 

崗位操作法或標準操作規程(SOP

 

 

原輔材料、中間品、包裝材料及產品質量檢驗規程

 

 

 

 

 

 

 

包裝管理辦法

 

 

產品銷售與收回

 

 

 

 

 

 

質量信息與質量成本

 

 

標準化法和計量法

環境保護法

實驗動物管理條例

 

 

 

 

目標管理

職業道德

以無菌操作崗位為例,其人員培訓要求見表2―4。

2―4  無菌操作崗位人員培訓要求

序號

培訓課題

主要培訓內容

1

有關法規、規定、制度

《獸藥管理條例》,《獸藥生產質量管理規范》,企業規章制度,無菌操作有關制度、規定,工藝規程或標準操作規程(SOP)等。

2

無菌基本概念

無菌產品定義,污染物及污染源(微粒、微生物熱源等)。

3

無菌控制

環境控制及監測方法,空氣凈化技術,水的凈化,物料進入無菌區的要求和程序,人員進入無菌區的要求和程序,消毒劑及消毒方法等。

4

崗位操作法或標準操規程

各種標準操作規程(SOP)的訓練,如洗瓶機的操作,洗膠塞機的操作,設備清洗方法,無菌灌裝崗位(包括洗手,無菌工作服穿著要求,無菌操作程序及技巧,天平使用規則,稱量復核程序,灌裝量的計算、調整與復核等)。

5

組長崗位職責

人員管理,無菌操作的準備程序,組織清場、換批、復核計量,生產記錄檢查等。

6

機修人員無菌概念的培訓

生產工藝和設備的無菌要求,生產流水線的準備及故障排除、試車、保養及維修等。

7

無菌操作崗位的文件管理

物料清單,無菌記錄,清潔記錄,設備運行維修記錄,生產指令單,各崗位(洗瓶、洗塞、稱量、灌裝等)操作記錄,批生產記錄。

第三章      廠房與設施

概述

獸藥生產企業的廠房與設施是指原料藥、制劑、藥用輔料和直接接觸獸藥的藥用包裝材料等生產中所需建筑物以及與工藝配套的公用工程。為了滿足獸藥質量的要求,生產企業必須要有整潔的生產環境與所生產的獸藥和適應的廠房與設施,包括規范化的廠房與相配套的凈化空氣處理系統、照明、通風、水、氣體、洗滌與衛生設施、安全設施等。

    獸藥GMP最基本的原則是要采取―切措施防止獸藥的生產受到環境、人員、物料等的污染,同時也要防止獸藥生產污染環境。所以,在建設獸藥生產廠房時,必須考慮選擇適宜的廠內外環境以及合理的廠區布局和廠房內的布局。許多獸藥劑型的生產規定必須在潔凈的環境下進行,所以建設潔凈廠房是實施獸藥GMP十分重要的部分。但同時要防止片面理解為僅僅建設一個潔凈廠房就是達到獸藥GMP的要求了。潔凈廠房必須依靠正確的使用、監測、維護方可達到潔凈的效果。

如果沒有這些與獸藥生產工藝所配套的各項公用工程設施的正常運行。獸藥生產將無法正常進行,也不能保證獸藥產品的質量,達不到獸藥GMP的要求。

第一節  廠房概述

一、廠外環境

    《獸藥GMP》規定:“獸藥生產企業必須有整潔的生產環境,其空氣、場地、水質應符合生產要求。廠區周圍不得有影響獸藥產品質量的污染源?!?/span>

    所以在選擇廠址時,尤其是建設潔凈廠房時應注意:

    (1)與交通要道保持適當距離,避免揚塵的干擾。

    (2)避開散發大量粉塵、煙氣和有害氣體的工廠作業場所。

    (3)位于最多風向的上風側,最小頻率風向的下風側。

    (4)避開不符合衛生條件的場所。

    (5)水源。水源的質量應符合國家飲用水標準,同時應保證水源充足。必要時廠內應考慮設有貯水設施。

(6)能源。保證電力供應,有些獸藥生產(例如抗生素發酵、化學合成、冷凍設備)必須考慮備用電源。必要時廠內有應急的備用發電設備。

7)工業配套應盡量考慮生產所需設備、原輔材料及包裝材料能就近解決。

(8)三廢處理。

此外,還應考慮交通、通訊、發展余地等因素。

二、廠內環境

(1)廠區內場地、道路寬敞,平整、無積水,不起塵,無露土地面。廠區主干道必要時應盡量遵循人員物料分流的原則。

(2)廠區內應保持一定的綠化面積,可鋪植草坪或種植對大氣含塵、含菌濃度不產生有害影響的灌木,但不宜種花。草坪不宜鋪到潔凈車間外墻下,應保持一定距離。

(3)廠區內應保持潔凈衛生,不得隨處堆放垃圾及廢舊設備。應有垃圾及廢棄物處理措施。廠區內不得有蚊蠅滋生場所。

(4)廠房建筑面積與占地面積的比例應恰當。生產用房、倉庫、輔助用房的面積比例協調,與生產規模相適應。

(5)廠區內生產區應與行政區、生活區分開,合理布局,間距恰當,不得互相妨礙。生產區內布局應考慮人員物料分門而入,人流物流協調,工藝流程協調,潔凈級別協調。潔凈生產區應設在廠內環境整潔,無關人流、物流不穿越或少穿越的位置。兼有原料藥合成等的制劑廠的原料藥生產區以及三廢處理、鍋爐房等有嚴重污染的區域,應置該地區全年最多風向的下風側。

(6)生產區。生產區的分區見圖311。

生產區    主生產區       潔凈生產區(室)

                                   一般生產區

              輔助生產區      動力                     配電

                                                                 鍋爐

                                   倉庫                       原輔料

                                                               包裝材料

                                                               成品

                                                               危險品、毒品、麻醉品、神經藥品

                                                               其他材料

                                   質量檢驗實驗室      包括實驗動物室

                                   水處理                    生產用水

                                                               生產、生活污水

                                   廢棄物處理             生產廢棄物

                                                               生活廢棄物

                                   車庫                        

                                   機修                        

                                   消防                        

31生產分區

三、廠房基本要求

1.一般生產區(非控制區)有衛生要求,但無潔凈級別要求。原料藥的合成車間、抗生素發酵車間與提煉車間、中約流浸膏劑與流浸膏、散劉(粉劑)、預混劑、消毒藥、外用殺蟲藥、包裝、注射劑的制水、割瓶。安瓿粗洗、滅菌、燈檢、包裝及參觀走廊均為一般生產區。

(1)足夠空間及合理布局。

a)         工藝安排合理、布局要順應工藝流程,減少生產流程的迂回、往返。

b)        應劃分生產區和暫存區,應分別有與生產規模相適應的面積和空間,以便于生產操

作和安置設備、物料、中間產品、待檢品和成品。在生產區內應設立相對獨立的物料貯存、稱量配料室、中間產品、待驗品、成品貯存區。不同物料、不同品種、不同批號、中間產品、待檢品、成品都必須明顯標記、隔開存放,嚴防交叉混淆。

c)        應設獨立的工具、設備清洗間及工具、設備備件存放室。

d)        必要時可在生產區內設中間產品質控檢驗室。但檢驗工作與生產不得相互干擾染。

e)         設立更衣室。產生粉塵較多的生產區,以及生產中接觸有毒、有害物料時在更衣室

內應有淋浴設施。

(2)生產區的地面、墻壁及天棚的內表面應光滑平整,耐清洗,清潔無污跡。

(3)生產區最低照度不低于100lx , 需增加照度的工序可另設局部照明。應在生產區及通道內設應急照明.并定期檢查是否能正常使用。

(4)按生產的需要,在生產區內設控溫控濕及通風設施。

(5)產生粉塵的生產區應有除塵設施,并控制尾氣排放中的粉塵不得越標。

(6)生產區門窗應能密閉不得開放式生產,有防昆蟲、防鼠措施。

(7)生產區內應有防火、防爆、防雷擊等安全措施。易燃、易爆、有毒有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規定。

2.倉庫  獸藥生產企業的倉庫建筑、設施及倉庫管理是實施獸藥GMP工作中十分重

要的一項內容,但往往被許多獸藥生產企業所忽略。

(1)倉庫在廠區內的位置。傳統概念的倉庫設置,一般設在接近生產區的位置,但與

生產區是完全兩個獨立的建筑。這樣考慮的理由是減少物料儲存運輸對生產的干擾。但帶

來一個問題是,物料進入倉庫再領料出倉,以及成品進入倉庫再銷售出倉,都需經過一個

露天運輸的過程.不僅帶來許多運輸上的不便,同時增加了物料受污染的機會、目前國內

外獸藥GMP 企業在設計倉庫時.把倉庫與生產區連為一體,這樣物料入倉后,整個物流

的過程都在一個封閉狀態下,直至成品銷售出廠。通過實踐證明這種設計對于一些化學藥

品的制劑(如注射劑、片劑、顆粒劑、粉劑、預混劑、口服液體劑等)的生產是合理的、實用的。但對化學合成原料、抗生素原料、中草藥的粉碎提取等生產還是以考慮倉庫與生產區分開為宜。

倉庫位置還應考慮進出物料的方便,一般應靠近廠的貨運大門。切忌將倉庫設在廠區的中心部位,以免運輸車輛在廠區中心運行,對生產活動造成干擾。另外,從安全考慮,一些特殊物料,特別是危險品(易燃、易爆、強腐蝕)倉庫,應設在相對獨立區域。

廠房為多層結構時,一般均考慮倉庫放底層,生產區設在上層,主要考慮減輕樓板承重、物流的合理性及對生產減少干擾。

(2)倉庫的分類和設置。獸藥生產企業應按物料的性質、儲存在不同的倉庫或在倉庫的不同區域。一般應設原料、輔料、包裝材料、成品、特殊品(易燃、易爆、強腐蝕、毒品、麻醉品、精神藥品)倉庫。原料、輔料中的大宗農副產品(如玉米芯、米糠、淀粉等).液體(如有機溶煤、酸、堿)、氣體(如液化氣、氧氣、氫氣、液氮等)均應單獨設倉庫,或貯罐等。

從建筑方面,又可分為平地堆放及貨架式的倉庫。從獸藥生產發展的考慮,在資金許

可的情況下,對一些固體物料和產品以盡量設貨架式倉庫為好。貨架式倉庫空間利用系數高,減少物料搬運頻率,便于電腦化管理。

在倉儲區可設取樣室和稱量室,其環境的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。

(3)倉庫建筑的基本要求。

A.建設倉庫不僅要考慮它的面積,更應考慮它的容量,倉庫的容量應與生產規模相適

應,并留有適當的余地.以免生產發展后,倉庫容量不夠,產生露天或搭棚堆放等情況。設計倉庫的容量時不僅考慮它的儲存空間、運輸空間、消防空間,還需考慮倉庫的區域劃分的空間,即各種物料及產品的分類、有序存放,間距恰當。同時還應考慮倉庫的狀態空間,即各種物料及產品應按待檢、合格與不合格的狀態分類堆放。

  B.倉庫的建筑設施應達到以下要求:

a.通風防潮:倉庫建筑層高恰當、高爽,有自然通風或機械通風設施。地面及墻面應有隔潮層,平地堆放倉庫應有墊倉板。對濕度有特殊要求的物料或產品應有防潮設施。

b.溫度控制:  一般物料及產品可在常溫下保存,  對溫度有特殊要求的物料或產品應

有控溫設施。

c.照明:照明應符合倉儲要求。易燃、易爆物料倉庫的電氣設施應用防爆器材。

d.地面承重能力應符合倉儲要求。同時應耐壓、不易裂縫,不起塵,易清潔。貨架式倉庫的貨架強度、貨位尺寸均應符合要求。

e.倉庫建筑的防火標準和防火、防爆設施應達到消防部門的標準并驗收合格。物料和產品堆放時應留有消防通道。倉庫應有避雷設施。

f.有機溶媒:各種氣體等易燃、易爆物件及液體強酸、強堿物料儲罐的選材及加工

均應符合使用及安全要求。必要時在液體儲罐周圍有防泄漏的措施。

g.毒品、麻醉藥品、精神藥品及其他有毒、有害物料應另設專倉或專柜保存。

h.倉庫應有防鼠、防昆蟲、防鳥的設施和措施。

3.質量檢驗實驗室 當前獸藥生產企業在實施GMP時,普遍存在“重生產輕檢驗”的傾向。許多獸藥生產企業質量檢驗實驗室的設置、建筑、檢驗環境及儀器設備的配備等,均有或多或少不符合要求之處。質量管理部門的各項檢驗工作是實施GMP的重要組成部分,所以質量檢驗實驗室的條件必須予以重視和保證。

(1)質量檢驗實驗室的設置要求。

①質量檢驗實驗室應與獸藥生產區分開或隔開,避免兩者互相干擾。中間產品的質量檢驗,如與獸藥生產互有干擾,則不得設在該生產區。

②質量管理部門應按生產的原料或劑型的品種質量檢驗工作的需要設置相應的質量檢驗實驗室,如理化檢驗室、精密儀器室、生物測定室(包括抗生素效價測定、微生物檢查等)、中藥檢驗及標本室、留樣觀察室、實驗動物試驗室、實驗用水制備及清洗消毒室、試劑貯存室、資料室,實驗廢水、實驗動物及毒害廢棄物處理等。

(2)質量檢驗實驗室環境、設施的要求。

①質量檢驗實驗室的辦公室與實驗室分開,不應在實驗室辦公。

②實驗室工作人員應有更衣設施。接觸有毒有害物料檢驗工作、強毒微生物檢驗工作的,更衣室應有淋浴設施。

③放置精密天平和其他精密儀器的實驗臺,應考慮有防震的措施。

④實驗室應避免陽光直射。實驗室一般不應裝風扇,如有必要可裝空調。

⑤實驗室電源應穩定,對電壓波動敏感儀器應另備穩壓電源,大型精密儀器的電源應保證接零。貯存重要菌種、實驗樣本的冷凍設備應有備用電源。

⑥樣品貯存室、留樣觀察室及中草藥標本室應考慮控溫控濕措施。

⑦微生物實驗室應有空氣凈化及控溫控濕措施。

⑧實驗室應備有劇毒品貯存保險箱,按規定管理。實驗室應設化學試劑貯存庫,按需領用,不得在實驗室中大量貯存化學試劑。

⑨實驗動物房應與其他區域嚴格分開,其設計建造及所需設施應符合國家有關規定并驗收合格方可使用。自繁自養實驗動物應持有《實驗動物生產許可證》,外購實驗動物,應到持有《實驗動物生產許可證》的單位采購。生產獸用生物制品的企業必須設置生產和檢驗用實驗動物房,其建造、設施及使用必須符合相關的規定。

⑩實驗室應有嚴格的和充足的防火、防爆、防毒害等安全設施。定期檢查或更換消防器材。接觸毒害物的實驗室應有必要的通風、沖淋設施。實驗室的實驗廢水、毒害廢棄物及淘汰的實驗動物必須有無害化處理的措施,嚴禁任意排入至城市生活污水管道、丟棄或隨地掩埋。

第二節   潔凈生產區與設施

一、潔凈室的基本概念

1.潔凈室的定義  潔凈室是其空氣潔凈度達到―定級別(GMP定在30萬級以上)可以供人活動的空間,并具有控制污染、排除污染干擾的能力。潔凈空氣是通過阻隔式過濾的辦法把空氣中的微粒(含微生物)阻留在各級過濾器上實現的;為了控制污染、排除污染的干擾,潔凈空氣還需要合適的氣流組織形式。具體措施為:

(1)室內空氣的潔凈度(含微生物濃度)依靠通過設在末端送風口的高效或亞高效過濾器的潔凈氣流稀釋和置換室內空氣來實現和維持。

(2)單向流(100級和局部100)潔凈室內的潔凈度主要靠具有一定速度的潔凈氣流來實現和維持。

(3)亂流(10000級至300000)潔凈室的潔凈度主要靠具有一定換氣次數(潔凈空氣量相當于潔凈室體積的倍數)的潔凈空氣來實現和維持。

(4)室內潔凈度還依靠保持室內外一定的正壓差來維持。

(5)室內潔凈度還依靠控制室內發塵量在規定的范圍內來維持。

2.潔凈度級別

(1)原則。

GMP定義的空氣潔凈度級別是對無生命微粒和有生命微粒都實行控制。

②對≥0.5μm和≥5μm兩個粒徑的微粒都控制。

③沉降菌濃度和浮游菌濃度任選一種控制。

獸藥GMP規定的空氣潔凈度級別詳見表32。

④靜態作為鑒定、驗收標準狀態,動態作為日常監控標準狀態。

二、獸藥生產環境的空氣潔凈度級別的具體要求

無菌獸藥、非無菌獸藥的規定工序,原料藥的精、烘、包工序以及生物制品的生產,均應在潔凈區()進行,各工序具體的潔凈度要求詳見表33及“生產管理”章中有關內容。

3獸藥GMP規定的空氣潔凈度級別

潔凈度級別     塵粒最大允許數/m3(靜態)     微生物最大允許數(靜態)         換氣次數

                       0.5μm         5μm                浮游菌/ m3  沉降菌/Φ90皿 0.5h

百級                3 500             0                         5                0.5                             附注

萬級                350 000          2 000                   50               1.5                             20/ h

十萬級            3 500 000       20 000                 150             3                               15/ h

三十萬級         10 500 000     60 000                 200             5                               10/ h

3獸藥GMP對空氣潔凈度級別的具體要求

級別                                              

非最終滅菌 最終滅菌      非最終滅菌 最終滅菌 其他     法定無菌檢驗 無無菌檢驗

萬級內局部百級                      ①灌裝前不需除菌濾過的藥液配制和注射劑的灌封、分裝、壓塞;②接觸藥品的內包裝材料最終處理后暴露環境            大容量(≥10ml靜脈注射劑灌封 精制、干燥、包裝(簡稱 包)的暴露工序                                                                         

萬級                 灌裝前需除菌濾過的藥液配制  ①注射劑稀配、精濾;②小容量注射劑和大容量非靜脈注射劑的灌封;③直接接觸獸藥的內包材的最終處理后暴露環境                                                      

十萬級             ①軋蓋;②接觸獸藥的內包裝材料精洗最低要求                     ①注射劑濃配;②用密封系統的稀配;③直接接觸獸藥的內包材的最后一次精洗               ①獸用口服液暴露工序;②獸用口服液用內包材最終處理的暴露工序                             ①獸用深部組織創傷外用、腔道、眼部用藥暴露工序;②這些獸藥內包材最終處理暴露工序

三十萬級                                                                                  ①獸用口服液暴露工序;②獸用口服液用內包材最終處理的暴露工序          ①獸用口服片劑、膠囊劑、顆粒劑,表皮和直腸用藥暴露工序;②這些獸藥內包材最終處理的暴露工序  精制、干燥、包裝(簡稱 包)的暴露工序(最低要求)

級別                                                        中藥

灌裝前不經除菌過濾   灌裝前經除菌過濾  其他

萬級內局部百級   ①制品的配制、合并、灌封、凍干、加塞;②添加穩定劑、佐劑及滅活劑等工序    ①細胞的制備; ②半成品制備中的接種與收獲    同無菌、非無菌獸藥的相關要求

萬級  ①制品的配制、合并、精制;②添加穩定劑、佐劑及滅活劑;③除菌過濾和超過濾工序;④體外免疫診斷試劑的陽性血清和抗原、抗體的分裝。 ①半成品制備中的細胞培養;②接種后雞胚的孵化和細菌培養。

十萬級  ①雞胚的前孵化;②溶液或穩定劑的配制與滅菌;③血清等的提取和血漿的合并;④非低溫提??;⑤分裝前巴氏消毒;⑥軋蓋及最終容器精洗、消毒;⑦發酵培養密閉系統環境(暴露部分需無菌操作);⑧酶聯免疫吸附劑的包裝、配液、分裝與干燥

三十萬級  直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩,除應符合非潔凈廠房要求外,還可參照該級潔凈室管理

 

三、潔凈區(室)的設置

在滿足工藝條件的前提下,為提高凈化效果,節約能源,潔凈室(區)的設置要求如下:

1)          空氣潔凈度級別相同的潔凈室宜相對集中。

2)          不同空氣潔凈度級別的潔凈室(區)宜按空氣潔凈度級別的高低按里高處低布局,并應有批示壓差的裝置或設置監控報警系統。

3)          空氣潔凈度級別高的潔凈室(區)宜盡量布置在無關人員最少到達的外界干擾最少的區域,并宜盡量靠近空調機房。

4)          不同潔凈度級別室(區)之間有相互聯系(人、物料進出)時,應按人凈、物凈措施處理。

5)          潔凈室()中原輔材料、半成品、成品存放區域應盡可能靠近與其相關的生產區域,以減少傳遞過程中的混雜與污染。

6)          青霉素、P―內酰胺結構等高致敏性獸藥的生產必須設置獨立的潔凈廠房、設施及獨立的空氣凈化系統。

生物制品應按微生物類別、性質及生產工序的不同,設置各自的生產區(室)、貯存區或貯存設備。

中藥材的前處理、提取、濃縮,以及動物臟器、組織的洗滌或處理都必須與其制劑嚴格分開。

7)          潔凈室()需設立單獨的備料室、稱樣室,其潔凈度級別同初次使用該物料的潔凈室(區)。

8)          需在潔凈環境下取樣的物料,應在倉儲區設置取樣室,其環境的空氣潔凈度級別同初次使用該物料的潔凈區()。無此條件的獸藥生產企業,可在稱量室內取樣,但需符合前述的要求。

9)          潔凈室()應設單獨的設備及容器具清洗室。

10000級以下潔凈室()的設備及容器具清洗室可設在該區內,空氣潔凈度級別與該區域相同。100級、10000級潔凈室()的設備及容器具宜在本潔凈室外清洗、其潔凈室的空氣潔凈級別,不應低于10000級。如必須設在潔凈室()內,則空氣潔凈度級別與該區域相同。洗滌后應干燥。進入無菌潔凈室的容器具應消毒或滅菌。此外,應另設設備及容器具的存放室,要求與其清洗室相同,或在清洗室設存放柜。其空氣潔凈度不應低于100000級。

10)       清潔工具洗滌、存放室宜設在潔凈區外。如需設在潔凈室內,其空氣潔凈度級別應與本區域相同,并有防止污染的措施。

11)       10000級以上區域的潔凈工作服的洗滌、干燥、滅菌室應設在潔凈室內,其潔凈度級別不低于300000級。無菌工作服的整理室、滅菌室,其潔凈度級別應與使用此無菌工作服的潔凈室相同。不同潔凈級別的工作服不能混洗。

12)       人員凈化用室包括換鞋室、更衣室、盥洗室、氣閘室等,按工藝要求設置。廁所、沐浴室、休息室的設置不得對潔凈室產生不良影響。

四、潔凈室(區)的工藝布局

潔凈室的工藝布局應按生產流程及各工序所要求的空氣潔凈度級別,做到布局合理、緊湊,既要有利于生產操作和管理,又要有利于空氣潔凈度的控制。同時既要考慮生產的流程,還需防止人流、物流之間的混雜和交叉污染。主要應符合以下各項要求:

1)        進出不同潔凈級別潔凈廠房的人員和物料的出入口,均應分別設置。極易造成污染的物料,應設置專用入口。人員和物料進入潔凈室的入口處,應設有各自的凈化室和設施。

2)        潔凈室內應只設置必要的工藝設備和設施。用于生產、貯存的區域不得用作非本區域內人員或物料的通道。

3)        輸送人員和物料的電梯宜分開設置。電梯不宜設在潔凈室()內。因工藝要求必需設置時,電梯出入口前應設緩沖室或其他確保潔凈區空氣潔凈度級別不受影響的措施。

4)        獸藥生產潔凈廠房每一生產層每一潔凈區均應設安全出口,一般應在相對方向上各設一個,面積較小或人員較少時,可按《建筑設計防火規范》設一個。

5)        潔凈區門的開啟方向,通向室外的門和安全門應向外開啟,其余的門均向壓力大的方向開啟。

6)        有防爆要求的潔凈室應按有關規定設置。

7)        人凈措施及人流。生產區平面上的人身凈化(簡稱人凈)布置包括更衣(含鞋)、盥洗、緩沖幾個部分。

①更衣。

a.獸藥GMP關于更衣的要求如下:

工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度級別要求相適應,不同級別潔凈室()的工作服應有明顯標識,并不得混用。

潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部,并能最大限度地阻留人體脫落物。

不同空氣潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理,必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。工作服應制定清洗制度,確定清洗周期。進行病原微生物培養或操作區域內使用的工作服應消毒后清洗。

100000級及其以上區域的潔凈工作服應在潔凈室()內洗滌、干燥、整理,必要時應按要求滅菌。

b.更衣階段宜分為普通工作服、潔凈工作服和無菌工作服。

c.一更一般為第一次換鞋,脫外衣換普通工作服,不能進入潔凈區;二更為第二次換鞋,換潔凈工作服,二更可按30萬級或10萬級設計,使其干凈氣流靠正壓通過一更壓出。一更不必另送潔凈風,當然,少送一些也是可以的。換潔凈工作服后,可進入除無菌操作的萬級下局部百級或萬級潔凈空之外的任何級別區域??梢栽诓煌瑵崈羰?/span>()或不同級別的工作服顏色等方面應有明顯標識,不允許穿不同潔凈區()或不同級別的服裝的人亂竄。

潔凈區()面積寬?;驖崈羰液芏鄷r,不同級別區域也可以分別設立更衣`室。

d.進人無菌操作區(萬級下的局部百級或萬級)須要三更,換無菌工作服。根據計算,即使更衣和更衣后穿行的環境是30萬級,在3min時間內,當落到身上的全部微粒都一次抖落在25m3的潔凈室內時(25次換氣),室內每升空氣的含塵濃度在1min內僅增加2.02粒,實在微不足道。

e.在無菌操作的全室百級潔凈室門口處或門內,設三更無菌衣罩衣處,工作人員可在此罩上一件無菌衣。當然也可以淋浴后直接換上無菌衣就近進入無菌操作室。

f.進入時脫下衣服和換上工作服必須分室進行。設計換鞋、脫衣、換衣(二更)各環節時應采用通過式,這是很重要的原則。

g.由于洗衣房是有水、汽的場所,要求有排風,保持負壓。如果整理環境的潔凈度高于相鄰環境(如走廊),則該環境(是洗衣房的一部分或另一間)還要求相對正壓,可通過設緩沖室達到。

②盥洗。盥洗包括以下內容:

a.一更或二更前的廁所。

b.一更或二更前、后的洗手。

c.二更或三更前、后的手消毒。

d.換無菌內衣前的淋浴。

廁所的位置以設在一更前最好,但這給使用帶來不便,故也可設在二更前的非潔凈區。應結合當地環境、人員衛生、工藝要求等情況綜合考慮是否設淋浴設施。

為了減少水的影響,正如EU GMP指出的:“一般洗手設備只在第一級更衣室設置”,在二、三更前后只設消毒浸手的設備即可。

上述程序參見圖32、圖33。

③緩沖設施。緩沖設施有氣閘室、空氣吹淋室和緩沖室。平常的壓差控制也是緩沖措施之一。

a.氣閘室是兩道門不能同時開啟的小室,對防止污染入侵的作用較小。

b.空氣吹淋室是用高速(20m/s以上)潔凈空氣吹去衣服上塵粒的設備,只有一定效果。一般來說:


30萬級、10萬級潔凈室無須設置;

1萬級潔凈室一般可不設,必要時也可設;

對百級潔凈室一般可不設,為起到警示作用也可設。

設置單人吹淋室時,宜不超過30人設一臺,潔凈區人員超過5人時,吹淋室一側應設旁通門。

c.緩沖室:緩沖室必須送潔凈風,其潔凈度級別同進入房間的級別,但可不高過1000級。在一側門開時,另一側門不應同時開啟。

緩沖室的面積,應不小于3m2。

相差一級的潔凈室之間完全無必要設緩沖室。

相差二級的潔凈室之間應根據具體情況考慮是否設緩沖室,當自凈時間不能超過3~5min,則應設緩沖室。

如果鄰室有異種污染源,即使是同級也應在其間設緩沖室。在工藝上出現此類情況應盡量避免布置在―個平面上或一個區域里。

(8)物凈措施及物料流通。

①生產區平面上的物料凈化(簡稱物凈),可分為脫外包凈化(―次凈化)和脫內包凈化(二次凈化)。一次凈化不需室內環境的凈化,可設于非潔凈區內,室內只設排風,或同時送潔凈風,但都對潔凈區保持負比或零壓;二次凈化要求室內同時具備一定的潔凈度,故宜設在潔凈區內或與潔凈區相鄰,并對潔凈區保持負壓,有時還可設紫外燈用于消毒。

②在潔凈室之間作物件短暫非連續傳遞時可用傳遞窗。

傳遞窗分為一般型、聯鎖型和凈化型。

一般室間傳遞(含級別不同),可用一般型,必要時可用警示標識提示門的開關與否;無菌和非無菌或有強烈污染源的和無污染源的室間傳遞,可用聯鎖型。

非常擔心交叉污染的重要場合之間的傳遞,可用凈化型。傳遞窗內部均可設紫外燈。

③在潔凈室之間作物件長時間連續傳輸時可用傳送帶和物料電梯。

a.傳輸設備不應在10000級的強毒、活毒生物潔凈室()以及強致敏性潔凈室()與低級別的潔凈家()之間穿越,傳輸設備的洞口應保證氣流從相對正壓側流向相對負壓側。必要時對洞口加以遮擋或設空氣幕。

b.物料電梯。凡是電梯均不宜設在潔凈區內,確需設置時,電梯出入口前應設緩沖室。

五、凈化系統

(一)   原則

(1)嚴格區分獨立與聯合。

(2)嚴格區分直流與循環。

(3)嚴格區分正壓與負壓。

(4)防止污染,有利整潔。

上述原則適用于以下獸藥生產或操作:青霉素類獸藥;β―內酰胺結構類等高致敏性獸藥;激素類獸藥;產塵量大的生產操作;易燃、易爆、有毒有害物質的生產;涉及高危致病因子的各類制品的生產、操作;生產過程中使用某些特定活物體的階段;烈性傳染病病原、人畜共患病病原和芽孢菌的生產、操作;有致病作用微生物的操作;危險度為二類以上病原體的操作等獸藥的生產、操作。

()措施

通常所指的系統,包括送、回、排風管道及其配件,新風處理設備,空調處理設備和送風末端,廣義的則把工作環境即潔凈室也包括在內。

1.系統劃分的注意之點

(1)按不同的品種劃分:因為“無菌獸藥”、“生物制品”等不同品種對空氣潔凈度的要求、對交叉污染的防范不一樣。

(2)按不同的劑型劃分:因為劑型對凈化空調的參數、方式的要求不一樣。

(3)按不同的潔凈度級別劃分:因為不同級別的參數、風量等不同。

(4)按樓層或平面分區劃分:因為這樣便于布置管道和機房。

(5)按運行班次劃分:因為這有利于節能和管理。

2.需要獨立系統的對象  下列藥品的生產,其凈化空調系統應獨立設置:

    (1) β―內酰胺結構類藥物。

    (2)青霉素等強致敏性藥物。

    (3)強毒微生物及芽孢桿菌制品。

    (4)其他特別需要防范的有菌有毒操作區。

這些獸藥生產的流水線開口附近應有單向流百級潔凈空氣保護。

要特別指出的是,生產青霉素類高致敏性藥品,不僅要有獨立的空調系統,還要有獨立的廠房(不是獨立建筑物)與設施。

如果整個青霉素廠房是獨立系統,則作為致敏物質發生源的分裝車間,在其主要發塵點上應有排風,車間回風口上應設置有中效和亞高效過濾器。

如果分裝車間也是獨立系統,則只要有排風就可以了,其余為本車間自循環回風,回風口上應有中效過濾。當然以這樣做最好。

對于沒有安裝或無法安裝排風的已建好的分裝車間,必須在回風口上安中效和高效兩道過濾器才能使用。

3.不能用循環風的對象

(1)產生易爆易燃氣體或粉塵的場合。

(2)產生有毒有害物質的場合(如生產高致敏性、高致病性病原體的操作工序)。

(3)有可能通過系統混藥的場合(如同時生產多品種片劑的車間)。

(4)有可能通過系統交叉污染的場合(如動物試驗飼養室)。

4.需要負壓的對象

(1)青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥,特別是分裝車間。

(2)操作烈性傳染病病原、人畜共患病病原及芽孢菌制品車間。

(3)產塵量大的如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。

這些車間為防止受室外污染,應保持微正壓,為防污染相鄰房間,應與鄰室保持相對負壓。具體措施,參見氣流組織和片劑生產相關內容。

5.排風需要高效過濾器處理的對象  生產青霉素以及強毒微生物等的排風,應經高

效過濾器凈化處理。排風管路上還應安裝有中效以上過濾器和逆止閥,以防止倒灌和對高效過濾器的影響。

6.凈化空調系統與一般空調系統的區別

(1)三級過濾。一般空調系統只有一級最多二級過濾,而凈化空調系統則為三級過濾。新風口設第一級過濾,過去只用粗效過濾器,現在推行粗效、中效、亞高效三級過濾;空調箱風機正壓段和回風口設第二次過濾,作為高效過濾器的預過濾;在送風口設第三級過濾,即末級過濾,常用高效過濾器作為末級過濾器,但對于10萬級、30萬級完全可以用亞高效過濾器;當新風為三級過濾時,1萬級也可以用亞高效過濾器作末級過濾器。

(2)末端過濾。一般空調送風口即末端只有風口而無過濾器,而凈化空調系統則在送風口設有高效或亞高效過濾器。這對確保室內潔凈度,不被系統和風口污染至關重要。

現在有些做法是把高效過濾器放在空調箱中,在靜態條件下室內可以達到相當的潔凈度,但和GMP控制每一個因素及其變化過程的精神不符,增加了室內受污染的概率。

其次,高效過濾器放在空調箱內降低了人們的重視,而且在運行中和實際工作中的檢查、檢修空調箱時極易受到損害。

把高效過濾器放在空調箱中雖然減少了過濾器數量,看似節省,但提高了系統阻力,降低了過濾器壽命和效果。

總之,把高效過濾器和亞高效過濾器放在空調箱中是不應采用的做法。

(3)風量能耗大。凈化空調系統比一般空調系統的風量、能耗大幾倍至幾十倍,尤其需要設計者精心設計、仔細計算,施工者正確施工安裝,運行者認真維護,才能有效地節省初投資和運行費。

7.凈化空調系統形式

        (1)有循環風系統:這是最常用的形式。

        (2)全新風系統:送風全部用室外新鮮空氣,然后全部排除,能量耗費最大。

        (3)有排風系統:一部分空氣從有毒有害操作點連續或間歇排除。因此對室內要補充

一部分新風。

六、氣流組織

()原則

(1)氣流方向與微粒沉降方向一致或大體一致,有利微粒排除。

(2)減少氣流在室內循環路線,減少渦流,以減少同一微粒進入操作范圍的次數。

   (3)盡量使潔凈的空調處理過的氣流快捷達到工作點,減少迂回和短路,達到盡快充分利用的目的。

   (4)氣流速度要避免使人產生吹風感和二次揚塵面造成二次污染。

    ()措施

    1.潔凈室常用氣流組織分類

    (1)頂棚上或一面側墻上布滿或基本布滿高效過濾器送風口,稱為垂直單向流或水平單向流??梢赃_到最高的潔凈度,排污能力最強。

    (2)頂棚上或一面側墻上只布置少數幾個高效過濾器或亞高效過濾器送風口,稱為亂流或非單向流。達到的潔凈度和排污能力均次于單向流。

    (3)室內一部分為單向流,其周邊還為亂流,則稱為混合流?;旌狭髦皇莾煞N氣流同

時存在的形式,本質上不是獨立的氣流組織形式。這比全室單向流節省。

    當局部百級面積小于室面積l/10l/12時,周邊可設亂流送風口,但注意不要破壞百級的單向流,否則,周邊不再設送風口。

以上幾種氣流組織見圖34。

 

 


要說明的是:

    (1)當走廊兩側潔凈室生產同一種獸藥,室內不產生也不發生有害氣體時,可以采用走廊回風。有粉塵和有害物質或可能引起他室交叉污染的潔凈室,不應采用走廊回風;走廊兩側潔凈室分屬不止1個凈化空調系統的,不宜用走廊回風。

    (2)上表中送回風方式列在前面的宜優先選用。

(3)不推薦上送回風方式。

(4)截面風速還要求不超過規定的130%。

七、設計參數

(一)、原則

(1)工藝有要求時,首先保證工藝的要求。

(2)工藝無要求時,則考慮操作人員的舒適性要求。

(3)設計參數或直接影響獸藥質量或通過影響人的舒適性而影響操作狀況,最終又影響獸藥質量,所以參數本身及其變化都是控制的對象。這符合GMP變控制結果為控制因素和全過程控制的精神。

()措施

1  應控制的參數  獸藥廠潔凈室內控制的參數如表36。

    八、建筑裝飾

   ()原則

    潔凈室的建筑裝飾是指除主體結構和外門外窗之外的,包括地面與樓面、抹灰、門

窗、吊頂、隔斷、涂料、刷漿等工程,以及縫隙及各種管線、照明、凈化空調設備、工藝

設備等與建筑的結合部位縫隙的密封作業。

1.總原則

(1)不產塵不產菌。

(2)不積塵不積菌。

(3)容易清潔消毒。

(4)對獸藥無影響。

2.具體原則

(1)表面平滑。

(2)表面有耐磨性。

(3)表面不易附著灰塵。

(4)容易除去附著的灰塵。

(5)有良好的熱絕緣性。

(6)不易產生靜電。

(7)不吸濕、不透濕。

(8)吸聲性好。

(9)容易加工。

(10)價廉。

()措施

1.不產塵、不產菌的原則

(1)木材不準外露使用,木材不僅易磨損產塵,而且易長霉菌,霉菌則是藥廠大敵,已有因木質滋生青霉而致污染的事例。有些廠家甚至用了木門,這是不允許的。

(2)石膏板不準作表面裝飾材料,因為生物潔凈室常要用水用藥液擦洗,即使是防水石膏板也要受潮變形而破壞嚴密性。

(3)高級別潔凈車間不準有外窗,10萬級潔凈車間如非有外窗,也必須是雙層密閉窗。(原文鏈接:http://www.iwuchen.com/a-857/)

(4)生產時有水汽作業如果又涉及營養物質,如葡萄糖制劑生產區的墻面,不應用一般涂料,為了使墻面不長霉菌,應該用防霉涂料。

2.不積塵不積菌的原則

(1)室內表面盡可能平整光滑,例如頂棚,壓條越多,把頂棚分割成方塊越多,越不是好的設計和施工。圍護結構的縫隙必須用膠全部封平。

(2)不應有明顯的突出的地方,如窗面與墻面在同一平面最好,如果不能在同一平面,可做成斜窗臺,不能做成平窗臺。不應有凸出墻面的踢腳板,踢腳板能凹于墻面最好。插座箱、接線盒、吸頂燈等應緊貼表面,周邊應用膠封。

 (3)為了避免工作時產塵,檢修門、活節頭、總閥門等,不應設在潔凈車間內,應設在技術夾層內或加以隱蔽。百級潔凈車間不得設置地漏。

 3.容易清潔的原則

 (1)地面是最易積塵最需經常清潔的地方,不應有拼粘縫,如塑料地面必須是焊接的,水磨石地面必須是整體現澆。

 (2)地面和墻的交界處最易積灰,所以地面和墻面必須做成R40~50毫米的圓角。其他兩面的交角叫衛生角,宜有一定弧度。

 (3)高級別潔凈車間采暖不應用散熱器,因為既易積塵又不易清掃。10萬級的潔凈車間雖可用散熱器,但應采用光管或平板,以便于清掃。

 (4)輸送管道、水電工藝管線均應暗裝。

 4.地面  地面是藥廠潔凈室圍護結構中最受重視的。

 關于對地面的一般要求是:

(1)耐磨性。

(2)耐侵腐。(酸、堿、藥)

(3)防靜電。

(4)防滑。

(5)可無接縫加工。

(6)易清掃。

為了防止產塵,與墻面和頂棚的要求相比,以上諸條中耐磨是主要要求。常用的幾種地面列于表38.

38 常用地面舉例

地面

特點

適用

雙層地面

可以地面回風,通氣性好,造價高,彈性差,居住性高

藥廠的垂直單向流潔凈室(大面積)

水磨石地面

光滑耐磨,不易起塵,整體性好,可沖洗,防靜電,無彈性

藥廠的控制區、潔凈區

涂料地面

具有水磨石優點,較耐磨而怕重物拖,如基底處理不好,易卷起剝落

藥廠的潔凈區

卷材板料地面

光滑耐磨,略有彈性,不易起塵,易清洗,施工簡單,易產生靜電,受紫外燈照射易老化,因與基底伸縮不同,用于大面積時可能起殼

藥廠控制區

耐酸瓷板地面

耐腐蝕,但質脆經不起沖擊,施工較復雜,造價高

藥廠原料車間有腐蝕的區段

玻璃鋼地面

耐腐蝕,整體性好,但膨脹系數和基底不同,宜小面積使用,并用防火品種

藥廠原料車間有腐蝕的區段

國際標準ISO對水磨石等地面的評價見表39

39 ISO給出的水磨石等地面材料特性

材料

靜電控制

耐磨性

抗沖擊性

透氣性

陽極化鋁

帶涂層金屬

拋光切割石

水磨石

玻璃

帶導電涂層的玻璃

現場涂環氧涂層

加到基板上的塑料層壓板和薄板

樹脂板,如酚醛或聚酯

不銹鋼(活動地板)

瓷磚

帶導電涂層的透明聚合物

透明聚合物,如聚碳酸酯,PMMA

差或較好或好

較好

差或較好或好

差或較好或好

差或較好或好

差或較好

較好

較好-低

較好

較好

較好

較好

較好

低-高

低-高

較低-高

較低-高

非常低

低-較低

低-較低

注:①上述材料均符合無脫落、可清潔性等基本要求。

②靜電控制一欄中:好=導電,較好=耗散,差=非導電。

從表39可見,水磨石相當優越。水磨石的質量取決于材料和施工方法,這在《潔凈室施工及驗收規范》中有明確的規定。如用低于#425的水泥(標號高更好),用小于6┨的碎石子,將會影響質量;又如施工時基礎不結實,石子未洗凈,打磨質量不好,也要影響質量,嚴重的會龜裂,使石粒碎落。其實,這種后果在施工涂料等地面時也同樣存在,因此,它不能成為水磨石地面不能使用的依據。

磨成后的水磨石地面要用草酸清洗干凈,晾干后可用不易揮發的護面材料拋光,也可再涂上透明的環氧樹脂漆,或單組分聚酯透明地板漆;還可涂一種進口密封劑,它能滲入混凝土或水磨石的孔隙內,起到防止起塵和有一定光潔度的作用。

地面的防止開裂與防潮是兩個應予以重視的問題。

防止開裂可采取夯實回填土、加厚地坪、選用優質水泥、對大面積地面可適當配筋等措施。

防止回潮可采取加厚混凝土層和碎石層。并在地面墊層下鋪設1┨厚的聚乙烯薄膜作防潮層,即直接鋪在碎石層上再澆注混凝土。膜的接頭處應搭接至少50┨,并用膠帶粘牢。

有耐酸耐堿要求的地面,可用聚氨酯、環氧樹脂、過氧乙烯、乙烯、氯化橡膠、氯丁橡膠等涂料。

有耐油要求的地面,可用環氧樹脂、過氯乙烯、醇酸、硝基等涂料。

總之,潔凈室的塵菌來源于室外空氣的占80%~90%,在其余因素即人、圍護結構等方面,來源于人的又占80%~90%。雖然在圍護結構中地面占最大產塵產菌比例,但其絕對量則遠遠低于空氣和人,因此,在地面上投入太大,或者不加區別地都用高級地面(自流平),則是很不可取的。有的為了防止自流平施工不好,特地先做一層水磨石,再在上面施工自流平,那就更是沒有必要了。

5.墻面  1)一般要求。

①不易臟,易清掃。

②表面光潔。

③一旦表面剝落或損壞時不產塵。

④耐沖擊。

⑤轉角處可用弧形材料或密封材料處理。

2)種類。

①高級抹灰:

總特點:根據《潔凈室施工及驗收規范》規定。潔凈室墻面和吊頂的抹灰必須為高級抹灰。特點是陰陽角找方,設置標筋,分層找平,修整表面,壓光。

材料:各種砂漿。

②乳膠漆:

總特點:氣密性好,無剝落,價廉,不能水洗。

③環氧樹脂漆、合成樹脂漆:

總特點:光滑,無剝落,能水洗,耐腐蝕,施工要求高。

④防霉涂料:

總特點:光滑,無剝落,能清洗,耐腐蝕。如水性內墻防霉涂料;耐水和耐堿性96h不起泡脫落,耐洗刷300次以上,耐霉菌經14d培養不長霉,常溫貯存達6個月。

材料:有機高分子樹脂、無機高分子材料和高效防霉劑復合而成。

⑤瓷類板材:

總特點:光滑,耐腐蝕,易清洗,縫多,不易砌平,施工要求高。

材料:瓷磚、陶瓷飾板(硅酸鈣板)等。

⑥金屬板材:

總特點:耐腐蝕,耐火,無靜電,光滑,易洗,價高。

材料:環氧復合鋁板,表面處理過的鋁合金板、不銹鋼板、彩色鋼板。彩色鋼板的基板是鍍鋅鋼板,涂膜襯里是醇酸樹脂,涂膜罩面是熱硬化性丙烯樹脂或環氧樹脂或聚酯樹脂。

⑦裝配式潔凈室壁板:

總特點:裝配式潔凈室是當今大量采用的一種潔凈室形式,特別適用于改建場合。其壁板特點因材料而異。金屬類壁板除具有金屬板材特點外,雙層填充壁板還具有隔熱特點,適宜用于有空調特別是恒溫要求的場合。雙層填充壁板的強度很高,以板厚40┨,寬900┨,長1.82.7m,填充聚氨酯或石棉碳酸鈣的標準模數壁板而言,每塊短期荷載為4000N,長期安全荷載為2500N,受到1000Pa壓力時,撓度為57.

材料:壁板由面材和芯材組成。要根據設計對象選用。

總之,低級別潔凈室用涂料、瓷磚之類也是完全可行的,高級別的可用金屬壁板――整體的或者裝配的,但必須要求其芯材有防火性能。

芯材有以下幾種:

硬質聚氨酯泡沫:可壁內發泡,隔熱性能優良。加入鹵化有機磷化合物可用阻燃劑,由于混合方法不同而分可燃級、自熄級。

石棉碳酸鈣發泡劑:以輕質碳酸鈣為主要原料,與無機纖維和耐火強化劑混合使之發泡,以少量聚氯乙烯樹脂作為黏合劑成型,屬于準不燃型。

夾聚苯乙烯板:通過膠與加壓,把保溫用的聚苯乙烯板夾在兩塊鋼板之間,燃燒時會產生刺激性氣體。

夾巖棉板:把巖棉夾在兩塊鋼板之間,適合防火要求高的場合使用。但加工不方便。

夾石膏板:把石膏板襯在一塊鋼板的背面,再加一塊鋼板使其成為夾心板,防火性能好,但是加工有一定難度。

九、凈化設備

(一)原則

(1)凈化設備時選用應使用風量為其額定風量90%,而高效過濾器則不宜超過80%。

(2)噪聲必須小,幾臺設備同時使用時,應注意噪聲的疊加。

(3)不影響或很少影響室內氣流。

(4)沒有漏泄。

(5)不會帶來二次污染。

(二)措施

1.過濾標難  為了正確選擇過濾器及帶過濾器的設備,必須了解過濾器的標準(表310、表311


2.風口末端選擇  為了使潔凈氣流在室內更好地發揮稀釋作用,應選擇帶斜面擴散板的風口末端。

 3.送風末端選擇  為了減少漏泄、盡量使用有防漏阻漏作用的送風末端。

 (1)零壓密封送風末端。常規的送風末端由于高效過濾器的邊框處很難密封、檢漏、堵漏,因此,漏泄是影響其效果的重要方面。漏泄的原因是在縫、孔兩邊存在壓差,消除了這個壓差就克服了漏泄。

 (2)阻漏層過濾器單元。

 上述幾種送風末端形式,都有密封邊框漏泄(零壓密封送風末端除外)和過濾器本身漏泄的隱患以及過濾器檢漏、堵漏、更換安裝的不便。最新專利技術阻漏層過濾器單元或阻漏潔凈天花)就解決了這個問題,而且還可把潔凈送風面積擴大1倍。

 4.氣流組織要求  為了使氣流組織好,不應采用上回層流罩。層流罩作為在大面積空間中設置一小塊局部潔凈區的一種簡便設備是可行的。但在面積不大的一般潔凈車間中用它來形成局部的百級潔凈區則并不是合適的辦法。其顯著的兩個缺點是:

 (1)風機就在操作者頭頂上。噪聲很難降低。雖然銘脾上一般寫明層流罩本身噪聲不大于65dB,但實際往往接近70dB,如果一個房間中有多臺層流罩,噪聲疊加起碼大3dB,因此,在噪聲上很難達標。

 (2)般層流罩都是上送一側上回,如圖36左所示。由于回風緊靠送風面,這比頂棚上開回風口的上回方式,更易使氣流短路,前面說到的上送上回的缺點在這里更顯突出。

因此,作為中小面積房間中的局部百級,不應推薦使用上送上回層流罩。如果非用層流罩不可,應盡可能改變其上回方式:

    (1)可將側回風口封死,在貼頂棚安裝的層流罩頂部另開回風口,下面左右兩圖所示。此回風口連接管道引向房間的側墻,在側墻上做回風夾道,從下部開回風口(由于只能單側回,房間不能太寬)。

    (2)如果層流罩已經安裝好,并且操作上允許,可在其四周加垂簾,并盡可能下垂至地面,這樣,對于罩下的簾內空間來說,就變成上送下回了,其條件是罩外沒有重要的操作,只是人活動空間而已。當然,這僅是權宜之計。

    5.正確選擇和使用消聲器,降低噪聲  消聲器有阻性、抗性、共振和阻抗、阻共復

合的幾種類型。

凈化系統和消聲器不能用玻璃纖維棉和泡沫塑料,因為纖維脫落和粉化是很明顯的塵源。

消聲材料表面包布要用緊密的材料如尼龍綢之類。

為了改善消聲效果,使用消聲器時應注意:

(1)安裝消聲器的系統管路的流速應逐漸降低,不要用急轉彎等引起速度回升。

(2)消聲器應盡量設在平穩管段上。當主管流不大時,應盡可能靠近風機安裝;否則,為避免氣流再生噪聲,宜分別安在支管上。

(3)消聲器不宜集中串聯在一起,這樣不利于降噪。

(4)必須在送、回風管上都安裝消聲器。

6.靜電過濾器效率  如達不到亞高效水平,易帶來二次污染,不能作為末級過濾器使用。

7.加濕器 水噴霧的加濕器或水霧化不充分的加濕器,或易產生水滴酌的加濕器,容易把水介入空氣,從而把水中的某些成分帶人空氣,造成二次污染。所以藥廠加濕應首先選用蒸汽式加濕。

8. 新風口  是控制帶入潔凈室塵菌的第一道關口,應予以足夠重視。

新風口也稱室外采風裝置,是系統的最始端,即進入新風的入口。新風口設置地點的好壞,直接影響到系統空氣處理設備負荷大小及過濾器壽命長短,應該引起重視。

新風口應設置在室外空氣比較干凈的地點,即選擇在含塵濃度較低又變化小大的地點。為避免空氣中的含塵濃度受地面的影響,新風口設置高度一般在離地515m處,至少也要高于34m。一般來說,要比普通空調系統和通風系統的進風口高。如果新風口設置在屋面上,同樣為避免屋面上灰塵的影響,應高出屋而1m以上。另外,新風口無論在水平和豎起方向上都要盡量遠離或避開污染源。當然這應該在潔凈廠房廠址選擇時綜合考慮,新風口可選擇的地點畢竟有限。常規考慮,總是把新風口布置在污染源的上風側。如附近有排風口,則應盡量設在排風口的上風側并低于排風口。一般排風口比新風口至少要高出2m。

為避免風雨直接影響,新風口處常設薄鋼板制作的百葉窗(不應用木制),但應設置在容易消洗的地點,并應使進風口至新風口之間管道距離盡量短而不拐彎,以免百葉窗上和管道內積塵,使得新風含塵濃度波動太大。對于凈化空調系統來說,為了保證在系統停止運行時,減少室外空氣對系統內污染,要求在新風口安裝新風密閉閥。有可能的話,應使送風機與新風密閉閥聯鎖。新風口的空氣流通凈面積,可根據新風量及風速確定,風速可在25m/s 間選取。

9.回風口  是防止污染系統的一個重要對象。

沽凈室的回風口往往被忽視,前面已經講過,回風口上應設過濾器(),最好是中效過濾器(),對于有害粉塵,有時也設亞高效或高效過濾器。室內回風口速度應小于2 m/s,走廊回風口速度應小于4ms。

回風口應有微調室內靜壓的功能,一般的百葉風口基本沒有這個性能,因其葉片不便調節通氣截面大小,而且在調節葉片時,氣流方向隨之改變,對于單向流潔凈室,回風氣流方向的變化,也能影響速度場和濃度場。

這里著重推薦一種“定風向可調風量風口”,材料為鋁合金。圖38是其斷面結構。


該風口有以下特點:

    ①可調風量并使其調節風量后不改變氣流的方向,特別適合潔凈室使用,尤其是單向流潔凈室使用。

    ②風口結構阻力低,可降低常由回風口引起的附加噪聲。

    ③風口帶過濾層,也消除了風口如照洞般的視覺。

    ④風口葉片為豎向,避免了橫向葉片的容易積塵。

    ⑤風口調節性能基本為線性。

    10.排風口  是防止沽凈室污染環境的一個重要對象。

    凈化空調系統小的排風口,是因生產工藝需要而設置的局部通風的排風口。為在系統停止運行時,不致使室外空氣對系統內污染,尤其是局部通風的排風口,往往是直接通到潔凈室內,要重視在排風口設防止室外空氣倒流的裝置。常用的方法是在排風口設置止凹閥、密閉閥、中效以上過濾器直至高效過濾器,以及水浴密封池等,都是一些較好的措施。排風口的空氣流通凈截面積,也可按風速來確定,一般不宜小于1.5m/s。但也不能太大,排風風速反映了出口動壓損失。

    另外,由于排出空氣中常會有水蒸氣,在冬季為了防止在排出以前因溫度下降而在排氣口附近風管中結露結霜,在排風風管的外露部分及排風口要考慮保溫。

十、水、氣和電

()原則

(1)緊密配合工藝。

(2)防止污染和災害。

(3)方便使用。

()措施

1.水

(1)工藝用水。工藝用水的水處理及其配套設施的設計、安裝和維護應能確保達到設計的質量標準和需要。干管宜敷設在技術夾層、夾道中,并設吹掃器、放凈口和取樣口,支管道暗敷。

(2)給排水。

潔凈室()內安裝的水池、地漏不得對獸藥產生污染。100級潔凈室()內不得設地漏;低于100級的場合也應盡量不設地漏,并要做到光滑、易清洗消毒,密封性好。

②排水系統應根據環保要求、廢水性質和水量綜合考慮。

2.氣

(1)與獸藥直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理,其潔凈程度應與潔凈室()內的潔凈度級別相同。

(2)要注意幾種氣體管道敷設的間距。

(3)對易燃易爆氣體的儲存場所應有防火防爆措施。

 3.電

(1)潔凈室燈具應采用吸頂式,不宜用嵌入式,不應用懸吊式。吸頂式燈具和頂棚的接觸面要封膠。

(2)潔凈室()的電源進線應設在非潔凈區

(3)潔凈區內的配電箱、盤應嵌入墻內,否則與墻接觸邊緣應封膠。

(4)潔凈室內可以設電氣顯示控制盤,但其檢修器不得設在室內。

(5)潔凈室()的電氣管線,宜敷設在技術夾層、夾道中,或在墻體內暗敷。管材應用非燃燒材料,一般用金屬。

(6)潔凈廠房內應有事故照明,并有疏散燈光標志。

十―、檢測驗證

(一)原則

(1)一態(靜態或動態)檢測。

(2)兩段驗收:竣工驗收和綜合性能全面評定。

(3)第三方執行:應由有資質的權威質檢機構執行綜合性能全面評定。

空氣凈化行業標準關于驗收與GMP關于驗證的比較如圖39

()措施

1.安裝確認

1))要有開工、竣工報告和竣工驗收單。

2)要有一套施工安裝記錄,見表312210)。

3)要有主要材料、設備、儀表的出廠合格證書或檢驗文件。

4)要有竣工簽紙。

5)要進行外觀檢查,注意其正確性、牢固性、密封性、靈活性和操作方便。

6)要單機和聯合試運轉。

 2.運行確認

 (1)調整測試內容。系統運行起來以后性能如何?這要通過調整測試最后實現,完全不經過調整而一下子實現設計性能的幾乎辦不到。

 所以,運行確認必須有施工部門的調整測試記錄。

 根據《潔凈室施工及驗收規范》規定,該記錄應有以下內容:

 ①通風機的風量及轉數的檢測。

 ②各室、各分支系統風量的測定和平衡。

 ③室內靜壓的檢測調整。

 ④自動控制調節系統聯合運轉。

 ⑤高效過濾器的檢漏。

 ⑥室內潔凈度級別。

 此外,還應有竣工驗收單,見表322)。

2)調整測試記錄。調整測試記錄見表323)。

3.性能確認

(1)條件。

①必須已經通過安裝確認和運行確認。

②必須進行足夠的清潔,性能檢驗前連續運行24h以上。

③性能確認的檢驗必須由第三方質檢機構完成。

④所有檢驗儀表必須在法定計量機構標定的有效期之內。

(2)綜合性能測定項目。必測項目包括如下各項:

①換氣次數(非單向流即亂流潔凈室)。

②工作區(全室或局部百級區)工作面高度截面平均風速(單向流潔凈室或潔凈區)。

③靜壓差。

④潔凈度級別。

⑤溫度。

⑥相對濕度。

⑦照度。

⑧噪聲。

⑨新風量。

⑩細菌濃度。

除必側項目外,在必要時還可以選測以下項目:

①自凈時間。

②氣流流型。

③流線平行度。

上述這些項目的驗證并不要求藥廠自己去做,而是進行確認,現行GMP都規定:“藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證?!?/span>

 可見,除了藥物產品這一項(包括產品本身及其質量控制方法)需藥廠自己去做驗證外,其他各項是對工程竣工驗收活動、文件和結果的確認,以及對第三方進行的綜合性能全面評定購檢驗報告的資質和結果的確認。

 在沒有特殊原因時,應按上列項目次序逐項測定。

 風量(100級單向流潔凈室或者局部百級區是工作區截面風速,低于l00級的非單向流潔凈室是換氣次數)是其他測定項目的前提,風量不符合(超過或不足)設計要求,則其他項目測出來即使達到標準,也不能完全說明問題。例如,風量大得很多而潔凈度也達標了,這固然是安全系數太大的浪費,而且不能說明當風量按合理設計風量運行時還能不能保證這一潔凈度。又如風量很小而潔凈度達標了,不能說明當有意外情況發生或有干擾時,潔凈度還能不能達標以及恢復的能力如何。當然,如果風量很小而潔凈度未達標,也并不能就此判定其潔凈度不合格,因為該潔凈室并沒有在符合設計或常規的風量下運行。

要求風量至少在設計值或規范要求的常規標準值的20%范圍內。

4.日常監測  就對潔凈室質量影響的程度看,設計、施工和運行維護各占1/3。

運行維護中重要一項是堅持日常監測制度,并有完整記錄。建設監測項目如表324所列。

 

 

 

 

 

第四章   設備

 

概述

    設備屬GMP的硬件范疇,主要指可滿足獸藥生產和質量檢驗操作需要的各種裝置或器具,通常把其中用于測量或檢測各種參數的裝置或器具稱儀器(儀表)或檢驗設備,用于生產的裝置或器具叫做生產設備。必須樹立企業設備的整體概念,改變重生產輕輔助或重生產輕檢驗的狀況。

    常言道:工欲善其事,必先利其器。設備性能的高低是能否保證產品質量的重要因素之一,能否正確選購與企業實際相適應的配套設備,并適時保養、維修、校驗和正確使用是GMP設備管理的重要環節??茖W技術在不斷進步,設計合理、性能更高的設備在不斷涌現,獸藥生產企業應根據產品的需要適時引進新設備,更新老設備,以便更好地滿足GMP要求。

第一節  選購設備的原則

獸藥GMP(規范)規定:獸藥生產企業必須具備與所生產產品相適應的生產和檢驗設備,其性能和主要技術參數應能保證生產和產品質量控制的需要。為此,在選購設備應注意以下原則。

一、便于生產和使用

    企業在選購設備時,在采購或設計設備前要從標準的角度檢驗和評價設備對不同劑型產品的作用,維修部門應協助生產和質量部門確定按批量大小生產所需的最佳設備。

    購置新設備的目的是為了使用,設備只有在使用中才能發揮作用。正確地、合理地使用設備,可以減少磨損,防止損壞和老化,保持良好的技術性能和應有的精度,延長設備的壽命,從而充分發揮設備應有的效益。要合理使用設備,首先要根據各種設備的性能、結構、精度、使用范圍等技術條件恰當安排使用,才能保證設備的正常運行,避免發生意外損壞,保證生產安全,充分發揮設備的工作效率。

    為了保證設備的安全,充分發揮設備的性能,使設備在最佳狀態下使用者熟悉和掌握設備的性能、操作維護和保養技術。

    二、能夠保證產品質量

    為保證產品質量每臺新設備正式用于生產以前,必須要做設備適用性分析。具體做法是生產足夠數量批的產品,每批取若干樣品,檢測有關物理、化學和藥學指標。必須保證所取樣品有足夠量,以使得設備生產廠家對分析結果有需要的置信限。至于樣本的大小,則應視藥品的含量、質量特征和設備特性而定。

    三、防止污染和混藥

    按照規范的這一要求,近年來不少新型的制藥機械均設計成聯動方式或管道生產線,以盡量減少產品流轉環節,從而將人和產品的接觸降至最低,此外,在產品自動流轉過程中,采用密閉裝置,在開口工序常用l00級局部層流空氣及正壓保護,防止外界空氣對產品的污染。

    對產塵而且又暴露的加工設備,一般應盡可能地給以封閉或遮蓋。例如將壓片機的下部加裝塑料外罩,將傳統的敝口式包衣機改為封閉式全自動包衣機,轉瓶機的皮帶傳動改為連桿傳動等。

    污染的避免有時還體現在對無菌操作設備的滅菌上。對于小的設備,或易于拆卸的部分,可以用滅菌釜滅菌,但對固定的大容器或管道系統等就應考慮適宜的就地滅菌方法,如管道高壓蒸汽滅菌。

    針對產品包裝中可能出現的貼錯標簽的事故,新設計的包裝機應考慮安裝條形碼識別器,以拒絕有錯誤的標簽。

    四、利于維修和保潔

    一般設備均有由廠家設計的保養計劃,這種計劃要求定期對設備進行檢查、校正、更換及維修,只要成功地完成并記錄就能防止絕大多數事故的發生。GMP標準不僅要求設備要進行這種檢查、校正和維修,而且要求在批藥品生產之間將設備部分或全部拆卸以進行全面清潔。如果選購的設備不利于維修和清潔,就很難保證設備的正常運轉和產品質量。

 

第二節  對設備的要求

一、對設備的宏觀要求

對設備的宏觀要求,可概括為以下五個方面:

1.選型要求  應當美觀、大方、玲攏。

2.材質要求耐熱、耐寒、耐腐蝕、耐磨、耐震。

3.構造要求  簡單,拆卸方便。

4.性能要求  良好,精度高,參數易認。

5.使用要求便于操作和維護。

二、對設備的一般要求

1.適用性  應與獸藥生產的種類、劑型、工藝和產品質量要求相適應,避免小馬拉大車或殺雞用牛刀。

2.穩定性  與藥品接觸的表面不得與藥品發生理化反應,不得釋出物質或吸附產品。

3.密閉性  不得有污染源污染產品,尤其需要潤滑或冷卻的部件不得與藥品原料、容器塞子、中間體或藥品本身接觸。

4.精確性  應能滿足生產或檢驗精確度的要求。

三、對設備的具體要求

(1)用于制劑生產的配料罐、混合槽、滅菌設備及其他機械和用于原料藥精制、干燥包裝的設備,其容量盡可能與批量相適應。

(2)應能滿足產品驗證的有關要求,合理布置有關參數的測試點及設置取樣口。

(3)潔凈室應采用具有防塵、防微生物污染的設備。

(4)應結構簡單。需要清洗和滅菌的零部件要易于拆裝。

(5)凡與藥物直接接觸的設備內表層應采用不與藥物反應、不釋出微粒及不吸附藥物的材料。

(6)不便拆裝的設備要設有清洗口。設備表團應光潔、易清潔。設備內壁應光滑、平整,避免死角、砂眼,易清洗,耐腐蝕。

(7)無菌室內的設備,除符合以上要求外,還應滿足滅菌要求。

(8)純化水、注射用水的貯罐和輸送所用管道的材料應無毒、耐腐蝕,其管道不應有不循環的靜止角落,并規定清洗、滅菌周期。貯罐的通氣口應安裝不脫纖維的疏水性除菌過濾器。

(9)純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統應能防止微生物滋生和防污染。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65以上保溫循環或4℃以下存放。

(10)對生產中產塵較大的設備,如粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片、包裝等設備宜局部加設防塵圍簾和捕塵吸粉裝量。

(11)設備、管道的保溫層表面必須平整、光滑、不得有顆粒性物質脫落。不宜用石棉、水泥抹面,最好采用金屬外殼保護。

(12)滅菌設備內部工作情況須用儀表監測,定期驗證。

(13)與藥物接觸的壓縮空氣及洗瓶、分裝、過濾用的壓縮空氣應經除油、除水、凈化處理,其潔凈度與使用的工藝所在的潔凈室級別相同。

(14)流態化制粒、干燥及氣流輸送所用的空氣應凈化,尾氣應除塵后排空。

(15)制造、加工、灌裝注射劑時,不得使用可能釋出纖維的液體過濾裝置,否則須另加非纖維釋出性過濾裝置。

(16)使用潤滑油、冷卻劑,密封套的部件,要有防止岡泄漏而污染原料、半成品、成品包裝容器的措施。

(17)與藥物直接接觸的干燥用氣,壓縮氣體及情性氣體均應設置凈化裝置。經凈化處理后,氣體所含微粒和微生物應符合該區域規定的空氣潔凈度要求。干燥設備出風口應有防止空氣倒灌的裝置。

(18)生產、加工、包裝青霉素等強致敏性藥物,某些甾體藥物,高活性、有毒害藥物的生產設備必須分開專用。某些難以清潔的特殊品種,其生產設備亦宜專用。

(19)對產生噪聲、震動的設備,應分別采用消聲、隔離裝置,改善操作環境。

獸藥生產品種之多,使用設備的要求各異,這里無法一一列舉,各劑型生產必備設備請參照生產管理一章相關內容。

第三節  設備安裝

 一、設備安裝的總體要求

 (1)設備安裝的布局應符合工藝流程,以防止混藥或遺漏工序。如系列操作設備,就按次序排列安裝,注射液用滅菌設備,要安放在待滅菌成品的必經之路上,以防止可能的遺漏或混淆。

 (2)設備安裝應留有便于操作和放置原輔料的空間。

 (3)設備的安裝應便于設備維修、保養、清洗、消毒或滅菌及可能的更換或搬遷,為此,設備與墻、其他設備、管道及天棚之間應有適當的距離。

 (4)設備的控制部分應當安裝在操作人員易于管理的地方,但應防止人對設備的污染或設備對人的影響。

 二、設備安裝的具體要求和方法

 (1)合理考慮設備起吊、進場的運輸路線,門竊尺寸要能容納進場設備通過,必要時把間隔墻設計成可拆卸的輕質墻,也可按設計方案預先將大型設備安裝在指定位置上,然后進行間隔墻施工。

 (2)當設備安裝在跨越不同潔凈等級的房間或墻面時,除考慮固定外,還應采取密封的隔斷裝置,以保證達到不同等級的潔凈要求。

 (3)傳輸設備不應在萬級的強毒、活毒生物潔凈室()以及強致敏性潔凈室()與低級別的潔凈室()之間穿越,傳輸設備的洞口應保證氣流從相對正壓側流向相對負壓側。

 (4)宜設計或選用輕便、靈巧的傳送工具,如傳送帶、小車、流槽、軟接管、封閉料斗等,以輔助設備之間的連接。

 (5)潔凈室盡量采用無基礎的設備,除特別要求外,一般不宜設地腳螺栓。必須設置設備甚礎時,可采用可移動砌塊式水磨石江潔基礎塊,能隨地放置,不影響樓面光潔。

 (6)與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱及流向。

第四節  設備管理

 設備的正常運轉,關鍵在于管理,有人說設備是三分使用,七分管理,這并不為過。如果失之管理,底數不清,狀態不明或只用不管,則結果是用不好,用不久,甚至很快變成一堆廢鐵。

設備管理的最佳辦法是建立健全規章制度,付諸實施,并認真記錄、存檔,除此之外則別無他途。

一、登記制度

(1)所有設備、儀器、儀表、衡器等必須分門別類登記造冊。

(2)固定資產設備必須建立臺賬、卡片。

(3)主要設備要逐臺建立檔案,并專人管理,檔案的內容包括

生產廠家、型號、序列號。

供應商、日期、價格。

規格、生產能力。

技術資料(使用說明書、設計圖紙、裝配圖、易損備品備件清單等)。

訂貨合同或技術協議書。

安裝位置,施工圖。

驗證記錄及變更記錄。

使用維修記錄。

事故記錄。

二、動力系統管理制度

對所有管線、隱蔽工程,繪制動力系統圖,井有專人負責管理。

三、計量管理制度

對用于生產和檢驗的儀器、儀表、量器、衡器等的適用范圍和精密度進行按期檢驗,并按生產和質量檢驗的要求,制定校正計劃,定期經法定計量部門校驗,有明顯的狀態標志。校正期要以使用頻度和精度要求為依據。校正合格后,發()校正合格證,填寫校正記錄。

四、備品備件管理制度

對企業內使用的機械設備、設施常用備品備件要確定備用數量和質量要求,并有專人管理,領用情況應予記錄。

五、維修保養制度

設備維修保養的主要目的是使設備保持整齊、清潔及良好的安全狀。由于獸藥生產的特殊性及復雜性,一旦設備出現故障或事故,將影響產品質量或威脅員工的健康及生命,將給企業帶來較大的經濟損失,所以有些單位還實行一種叫做預防性維護的計劃。

預防性維護即對設備在規定的期限或一定運行時間內進行有規律的檢修維護,以發現隱患,杜絕事故發生,確保其正常運行。這種制度比隨壞隨修要科學得多。

為保證設備的使用性能和延長修理間隔,各獸藥生產企業應

1.制定設備保養檢修規程

(1)維修保養職責。

(2)保養計劃。

(3)檢查內容。

(4)保養方法。

(5)保養記錄等。

2.設備檢查  檢查設備潤滑情況和有無跑、冒、滴、漏,并建檔保存。

(1)在日常維修中加強巡回檢修,檢修人員應在生產現場巡回檢查和修理,發現問題當場處理。

(2)對某些重要設備,要定期檢查和維修。生產企業每年應定期抽一定時間對所有設備進行全面檢查、保養,以保證正常運轉。

(3)進入不同級別潔凈區內維修保養設備的有關人員,應穿相應的服裝,并使用已經消毒滅菌的工具和設備,如維修時該區域不能保持無菌時,則生產前應于清洗及消毒。

(4)為了保證和提高維修保養質量,對檢修人員應定期進行技術業務培訓。

3.制定設備清潔洗滌規程

(1)洗滌方法和洗滌周期。

(2)關鍵設備要明確清潔后的驗讓方法。

(3)清洗過程及清洗后檢查的有關數據應記錄保存。

(4)無菌設備的清洗,尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌,并標明滅菌日期.必要時要進行微生物學的驗證。經滅菌的設備應在3天內使用,否則應重新滅菌。

5)同一設備連續加工同一無菌產品時,每批這間要清洗滅菌。同一設備連續加工同一非無菌產品時,亦應根據自身產品的特點規定徹底清洗的周期。

(6)可移動的設備宜移至清洗區清洗。

(7)生產操作所使用的設備和容器是重點清潔對象,它們的清洗方法、清洗度應與相應的生產要求相適應。

(8)容器的清潔一般可用高壓水束或蒸汽(對不銹鋼容器)在容器使用后立即進行。

清潔后的容器經認可店貼上標簽,簽名并注以日期,然后置于一分隔的指定區域遮蓋保存。

六、使用管理制度

(1)設備、儀器的使用,應按使用說明書,由企業指定專人制定標準操作規程(S0P)及安全注意事項。

(2)操作人員須經專業培訓、考核,確認能掌握應知應會時,才可上機操作。

3)嚴格實行設備使用要定人,定機,專人管理,使用登記的規定,并做好設備運行記錄和交接記錄。

(4)設備應有明確的狀態標志,如正在運行中…‘正在檢修中”“待清潔等。熱壓滅菌設備,用于分裝無菌或滅菌制劑的灌封設備及除菌過濾器等必須驗證,并有驗證周期和標識;測量、檢測的儀器、儀表、衡器、量器等必須經計量檢驗,未經驗證或校驗的設備不得使用。

(5)不合格的或不再使用的設備,如有可能應搬出生產區,未能搬出前應有明顯標志。

(6)企業設備,動力管理部門應定期對企業內各種設備的使用情況做出綜合分析報告,報送企業分管負責人。

七、驗證管理制度

詳見第七章驗證相關內容:

  本章記錄樣張目錄

附表4―1設備明細表          附表4―2計量器具臺賬

附表4―3設備檢修保養記錄    附表4―4 設備事故記錄

附表4―5主要設備運行記錄    附表4―6設備保養計劃

附表4―7設備潤滑記錄        附表4―8計量器具枚驗計劃

附表4―9計量器具校驗記錄    附表4―10設備更新記錄

附表4―11 設備綜合狀況表

 

 

 

 

第五章  物料

概述

一、物料的概念

    物料是原料、輔料及包裝材料的總稱。原料是指用于藥品生產的、規定質量的、所有的有效成分。輔料是構成藥物制劑必不可少的組成部分,雖無療效,但與制劑的成型、穩定性及成品的質量和藥物代謝動力學方面都有密切的聯系,因此,在藥品的生產過程中,應將輔料與原料同樣要求,并進行同樣的管理。包裝材料包括內外包裝物料及標簽、使用說明書。

二、物料管理的內容及意義

    物料是產品的基礎,優良的物料是生產出優質產品的前提和必要條件。

    從原料進廠到成品出廠,藥品生產實質上是物料流轉的過程,它涉及到企業生產管理和質量管理的所有部門,做好物料管理工作至關重要,這就需要做好如下各方面的工作:

    (1)建立健全物料管理制度,使物料的進貨驗收,貯存、發放、使用等做到有章可循,有法可依,使物料流向明晰,可追溯性強。

    (2)重視供戶質量審計工作,嚴格執行供應商質量審計工作程序,不走過場,精挑細選質量穩定、信譽良好的供應廠商。

    (3)嚴格按照質量標準,嚴把物料質量關。

    (4)加強和規范倉儲管理,確保物料在整個流轉過程中質量穩定可靠。

第一節  物料管理系統

    從原輔料的采購入庫,包裝材料的設計印刷,到成品出廠的全過程,將所有物料的流轉納入一個統一的管理系統,這就是物料管理系統。

    一、銷售預測

    以銷定產原則指導下由銷售部門根據訂貨單及市場預測數據,定期制定銷售預測表,預測表的內容府包括預測周期、成品名稱、成而代號、包裝規格、數量等。

    二、生產計劃

    生產計劃部門根據銷售預測表及成品的庫存情況制定生產計劃,然后計算出所需原輔料及包裝材料的數量,制定原輔材料需求表。原輔材料需求表應包括:原輔料的名稱、代號、質量要求、需求量、庫存量、安全庫存量及需求時間等。還要考慮生產及檢驗周期。

    三、采購計劃

    采購部門按原輔材料需求表制定采購計劃表。內容包括原輔材料代號、名稱、質量要求、數量、規格、件數、供貨單位、到貨日期等。還應考慮運輸與報關時間。

    與供貨單位簽訂供貨合同或訂購半單,內容包括物料代號、名稱、質量要求、數量、規格、包裝規格、訂貨單號、供貨時間、違約責任等。

    四、倉庫收、貯、發物料

    物料到貨后,倉庫管理員應首先將收到的原輔料及包裝材料運到庫內待驗區,然后對物料的品名、代號、批號、規格、數量及供貸方的檢驗報告單等逐一審核,并做詳細記錄。

    有必要時,要對物料的外包裝進行適當的清潔。不同類別的物料要按要求分庫或分區存放。要有明顯的狀態標志,賬、物、卡要相符。

    五、質量管理部門審核

(1)協助質檢部門制訂物料質量標準。

(2)供貨單位質量審計。

(3)審核批生產記錄、批包裝記錄、偏差記錄及調查結果,簽署記錄,組成批檔案。

六、質檢部門檢驗

(1)物料的取樣、留樣及分析化驗。

(2)發放待驗證、合格證與不合格。

(3)發放檢驗報告單。

七、生產部門生產

生產部門是物料的使用和消耗部門,領用物料時首先要根據核料單對品名、代號、批號、數量、生產單位等進行審核并及時記錄、復核。計算物料平衡,發現偏差后及時查找原因,寫出偏差報告。

第二節   物料的采購

    為了保證物料采購工作的順利進行,確保物料的質量水平,必須對物料供貨單位進行質量審計。

這項工作應由質量管理部門組織實施,出質量管理部門與物料采購部門共同完成。

供應商質量審計工作程序如下。

一、初步選擇

獸藥生產所用的物料,應符合獸藥標準、藥品標準、包裝材料標準,獸用生物制品的原輔材料、半成品應符合《獸用生物制品規程》或《獸用生物制品質星標準》及其他有關標準的要求,不得對獸藥的質量產生不良影響。物料采購部門以企業制訂的原輔料及包裝材料標準,作為尋求供貨單位的依據,同時注意收集供貨單位的質量標準及檢驗方法,以便質量管理部門進行比較和核對。

物料采購部門將企業制訂的質量標準與供貨單位能達到的質量標準進行對照,如能達到或基本達到企業制訂的質量標準,則應進一步了解供貨單位的情況,包括人員、證照、產品生產設備、產品工藝流程圖、工藝衛生狀況、質量管理機構及工廠資質信譽等,并根據這些基本情況對供貨單位進行初步選擇。

二、索樣檢驗

向初選合格的工廠索取小樣,送質量管理部門檢驗。同時,將本企業的質量標準交給對方,讓對方按標難進行檢驗,看是否能夠達到質量標淮要求。

三、質量審計

小樣檢驗合格后,初選過程中收集的資料又表明供貨單位很可能成為本企業值得信賴的供應商時,質量管理部門應會同物料采購部門按質量審計的要求對供貨單位進行正式調查,即質量審計。

供貨單位應具備的條件是:

(1)證照齊全,并且有主管部門批準的允許生產該產品的法律文件。

(2)廠房設施與設備能符合物料生產質量要求。

(3)其生產過程與質量保證體系完善。

(4)產品包裝符合要求,質量安全,信譽良好。

(5)各種文件及記錄規范、科學、合理。

(6)人員素質高,技術力量雄厚。

四、工藝驗證

從質量審計結果滿意的單位采購少量物料,例如:采購1―3批成品相應量的原輔料或包裝材料,生產1―3批成品,進行工藝驗證,注意觀察生產過程中可能出現的偏差。然后將成品與正常生產的產品進行對照檢查,并比較結果。必要時比進行產品貯藏穩定性的考查,符合質量要求者可判為合格。該單位即可成為本企業認可的供貨單位。質量管理部門應將審計結果及時向物料采購部門通報。

物料采購部門從質量管理部門審計合格的單位采購原輔料和包裝材料。

1.         供貨單位再審查  供貨單位的質量審查應定期進行,通常為l2年審查一次。當供貨單位與產品質量有關的重要因素發生變動,有可能對本企業的產品造成影響時,可隨時進行再審查。

2.         供貨單位的更換  每種物料均應選樣2―3家質量審計合格的供貨單位。

供應商確定后,一般不輕易更換,但如果對供貨單位提供的物料出現兩次以上的投訴(質量原因、交貨原因、財務原因等)或者市場變化有更合適的供貨單位出現時,質量管理部門或物料采購部門可以提出更換供貨單價的要求,但必須按供貨單位質量審計程序,由質量管理部門會同物料采購部門,重新確認新的供貨單價。中藥材的產地要相對固定。

采購進口原料藥應有口岸藥品檢驗所的檢驗報告。

第三節  倉庫的物料管理

一、原輔料

1.初檢  原輔料到貨后,倉庫管理人負責按規定進行初步驗收。原輔料上所標示的品名、規格、數量、批號、供貨單位等內容應與購貨合同及供貨單位所提供的檢驗報告單上的內容一致。物料的包裝應無受潮、破損、蟲蛀等現象。物料的標簽應完好,標示內容應規范齊全。凡不符合上述要求的,倉庫有權利予以拒收。

初檢后同意收貨的原輔料由倉庫根據企業的編號原則進行統一編號,以避免混藥現象的發生為目的。無批號的原輔料,由倉庫根據批號編制原則自編批號,按批分區存放,然后填寫原輔料收料記錄、原輔料總賬及原輔料庫卡。

對進庫原輔料的外包裝進行清潔除塵。按規定分區存放,設待檢標志,及時填寫原輔料請驗單,連同供貨單位或口岸藥檢所的檢驗報告單一起交質量管理部門抽樣檢驗。

2.檢驗

(1)質管部門接到原輔料請驗單后,派取樣員按取樣規則取樣,取樣后重新封好,做好清潔工作,貼上取樣證,并填寫原輔料取樣記錄。

(2)原輔料的取樣宜在取樣室或取樣區進行,其環境潔凈級別宜與配料室相同。原輔料送到取樣室前,應用適當的方法對原輔料的外包裝進行清潔,在取樣區內,同一時間只能對同一批號進行取樣,所用容器及取樣器具要保持清潔,要有適當的防止交叉污染的措施。

(3)取樣員負責將樣品分成三份,分別貼上取樣標簽,內容應包括品名、規格、數量、批號、供貨單位等,將樣品及請驗單、供貸方提供的檢驗報告單交質量檢驗人員,分別做原輔料留樣、化學分析和微生物檢驗,做好留樣記錄。留樣應保存至獸藥質量負責期后一年,無負責期的獸藥應保存3年。

(4)根據檢驗結果,質管部門向倉庫下達原輔材料檢驗報告單,并按貸物的件數發放合格證或不合格證,由倉庫人員負責將其粘貼或懸掛在適當的位置。

3.入庫

(1)倉庫管理員根據檢驗結果,將貨物移入相應合格品區或不合格品區,亦可解除待檢標志,將貨物標上合格與否的狀態標志。特殊情況下,也可采取其他能防止混用和人為差錯的管理措施。

(2)檢驗合格的原輔料,入庫后填寫庫存原輔材料貸位卡和分類賬,記錄收發結存情況。

(3)不合格原輔料,要按不合格原輔料處理程序妥善處理,由質量管理部門做出限定性使用或退貨處理的決定,并建立不合格產品臺賬。

(4)原輔料不得露天存放,露天堆放易受陽光、水、空氣、風、蟲、鼠等自然條件的侵蝕,使原輔料霉變變質。

(5)原輔料要與包裝材料、成品分庫或分區存放。固體和液體原料要分庫存放;揮發性物料要有防止污染其他物料的措施。

(6)對易燃易爆、毒性大、腐蝕性強的危險品,應設置危險品庫,并嚴格執行國家有關危險品的運輸、貯存、使用的安全管理規定。

(7)麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品(包括約材)、貴細藥材、放射性藥品的驗收、貯存、保管、發放、使用、銷毀,要嚴格執行國家有關規定。

(8)菌毒種的驗收、貯存、保管、使用、銷毀應執行國家有關獸醫微生物菌種保管的規定。

(9)對溫、濕度或其他條件行特殊要求的物料、中間產品和成品,府按規定條件貯存,并做好倉庫溫、濕度記錄。

(10)炮制、整理加工后的凈藥材應使用清潔容器或包裝,并與末加工、炮制的藥材嚴格分開。

(11)不同的原輔料應根據其穩定性情況,分別制定貯存期,一般不超過三年,期滿后應按質量標準全項復檢,合格者才能使用,并執行復檢后貯存期限的規定。原料在貯存期間,可以定期抽樣檢驗,視具體情況可三個月、六個月或十二個月抽檢一次。

(12)存放區應照明、通風良好,無鼠、無蟲、無霉,保持整潔,貨物的堆放、離墻、離地、貨行間都必須留有一定距離,以便于運輸和消防,便于執行先進先出的發貨原則。高位貨架的貨區、貸巷、貨架應用不同顏色、數字清晰表示。

(13)一般中藥材最容易受潮、發霉和遭蟲蛀。因此除了特別注意防潮外,還應有適當的防霉、防蟲蛀措施。防霉、防蟲蛀措施不得影響中藥材的品質。

藥材加工前應清除雜質和非藥用部位,并進行質量檢驗,必要時應用樣本做對照。經復核無誤后方可投入加工。

要制定倉庫定期養護管理制度及養護操作規程,建立養護操作記錄,并認真實施。長期儲存的藥材,每半年倒庫一次,徹底清理庫存藥材。霉雨天氣經常晾曬易發霉生蟲的藥材,發現質量問題,立即報質量管理部門,按不合格原輔料處理。

4.發放

(1)發料原則:倉庫按生產指令或生產部門領料單計量發放。所發原輔料必須是合格品,不合格原輔料不得發放。

(2)倉庫按車間填寫的需料送料單備料。倉庫所發原輔料必須包裝完好,有合格標志,有原輔料檢驗報告單。物料的標簽與標志應與物料一致。送發料時要按`供貨批號先進先出,按規定要求稱量計量,并填寫倉庫稱量記錄表。

(3)送料員與倉庫管理員核對實物后,把原輔料送到生產部門指定地點,送料員與生產部門收料員根據生產文件核對原輔料品名、規格、批號、數量及檢驗合格證等,發料、送料、收料人均應在需料送料單上簽名。

液體貯料的發料,按需料送料單,將原輔料送至生產部門。發料、收料人以體積換算成重量后在需料送料單上簽名。

運輸過程中,物料外面要加保護罩。

(4)每次發料后,倉庫管理員要在庫存貨位卡和臺賬上填清貨物去向,包括所生產的制劑品種、批號等,以便追溯。庫存原輔料應定期盤存,填寫原輔材料盤存報表。

(5)裝在容器內的原輔料如分數次領用時,發料人應在容器上標以領發料清單,發料時要復核存量,如有差錯,應查明原因。

為了避免在多次打開包裝的情況下造成污染,應要求藥品生產企業在與生產車間潔凈級別相同的環境下進行稱量。

(6)易變質、易受微生物污染的原輔料在使用前,超過規定貯存期的原輔料,未規定使用期限但已貯存三年的原輔料都必須抽樣復檢,合格后方可發放。復檢合格的原輔料,應執行復檢后的貯存期規定。貯存期內如有特殊情況應及時復檢。

(7)麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品的發放、使用,應執行雙人雙鎖、專人管理,并及時做好記錄,記錄至少應有兩人簽字。

二、包裝材料

直接接觸藥品的內包裝材料在正常情況下能起到保護藥品的作用,但如果材質不好或受到污染,那么這種包裝材料非但不能起到保護藥品的作用,反而會對藥品造成污染,影響藥品質量。

1.初檢

(1)包裝材料進廠由倉庫管理員按購貨合同核對后,檢查包裝應無受潮、破損、蟲蛀等,物料標簽完好,內容規范,物料名稱、規格、數量、供貨單位等與購貨合同一致,并附有供貨單位的檢驗報告單或合格單,按廠定包裝材料質量標推檢查,符合要求方可入庫。

(2)進廠包裝材料的收貨、入庫、待檢等程序同原輔料的相關程序。

2.檢驗

(1)質管部門接到包裝材料請驗單后,派取樣員按抽樣辦法取樣,取樣后重新封好,貼上取樣證,填寫包裝材料取樣記錄。

(2)取樣員將樣品、請驗單與供方的檢驗報告單交有關檢驗人員。

(3)根據檢驗結果,質檢部門向倉庫送達包裝材料檢驗報告單,并按貨物件數發放合格讓或不合格證。

3.入庫

(1)倉庫管理員根據檢驗報告單結果解除待檢標志,將貨物移人合格區或不合格區,或在貨物上標上合格與否的標志,特殊情況下也可采取其他能防止混用和人為差錯的管理措施。

(2)合格的包裝材料,入庫后填寫原輔材料貨位卡和分類賬,記錄收發結存情況。包裝材料不得露天存放。

(3)不合格包裝材料要隔離存放,按不合格原輔材料處理程序妥善處理,及時退回供貨單位或銷毀。

(4)直接接觸藥品的包裝材料、容器(包括黏合劑、襯墊、填充物等)必須無毒,與藥品不發生化學反應,不發生組分脫落或遷移到藥品當中,以保證動物安全用藥。其封閉的外包裝必須嚴密,不得破損、污染,必須清潔貯存。不得回收使用直接接觸藥品的包裝材料。

(5)可以回收使用的容器,須按廠方制訂的清洗標準驗收入庫,不符合要求的要退回重洗。

(6)印有品名、商標等標記的印刷包裝材料應專庫或專柜存放,應視同標簽管理。因故不予使用或檢驗不合格時,應隔離存放并及時處理,必要時應銷毀或抹去標記。在麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品的包裝物料上應有明顯的相應標志。

(7)訂購內包裝材料和容器,必須在訂貨合同中明確包裝材料的衛生要求,而且隨著對內包裝材料無菌化和潔凈程度的提高,應積極開展測定內包裝材料上附著微生物菌數的工作。

(8)選用的藥品包裝必須適合藥品質星的要求,方便貯存、運輸和使用,避免因包裝選用不當,造成藥品滲出、泄漏、潮解、風化,甚至與藥品發生化學反應而致變質。

4.發放

(1)生產部門人員按指令單填寫需料送料單,交倉庫備料。

(2)倉庫發放的包裝材料必須有合格標志,有檢驗報告單。經送料員與倉庫管理員核點后,把包裝材料送至車間指定地點,碼放整齊,由車間收料員點收。發料、送料與收料人均應在需料送料單上簽名。

(3)每次發送料后,倉庫管理員都要在貨位卡與臺賬上填寫貨物去向、結存情況。庫存物料應定期盤存,填寫原輔材料盤存報告單。

三、成品

1.驗收

(1)倉庫按質管部門的成品檢驗報告單和生產部門的成品入庫單驗收成品。檢查內容包括:品名、規格、代號、批號、數量、有效期等,如發現該批產品有任何疑點的話,及時與生產部門聯系。

(2)同意驗收的合格成品,直接填寫成品入庫總賬、貨位卡,設置綠色合格標志。

(3)正在檢驗而需要寄存的產品,應在指定位置附待檢標志。合格品轉入合格區存放,亦可更換成綠色的合格狀態標志。不合格品必須放在指定購位置,設置不合格品狀態標志,按不合格品處理程序妥善處理,并建立不合格品臺賬。

2.入庫

(1)成品按品種分類、分批碼放,高度適中,排列齊整。

(2)成品碼放時,離地、離墻、貨行間必須留有一定距離,以便執行先進先出的原則。合格的成品放置處應設置成品庫存貨位卡,內容有代號、品名、批號、數量、有效期、檢驗報告單號、發貨日期、客戶名稱、發貨量、庫存量、發貨員簽名等。

(4)如果在倉儲過程中成品藥損壞,必須通知倉庫管理員,發出一式三份損耗報告,詳細說明。

(5)根據藥品庫卡上的有效期,對即將到有效期的成品,倉庫管理員要提前向倉庫主任報告,倉庫主任立即和銷售部門聯系,做出妥善處理。

(6)因銷售原因而退回的成品,如仍在有效期內,經質量管理部門檢驗合格后,準予入庫。

(7)若為一箱,在箱外應有明顯的批號標志,不同品種的零箱不得混放。

(8)在某批成品庫存為零時,將該批產品的庫卡交至質量管理部門,歸入批檔中。

第四節 生產部門的物料管理

一、原輔料、包裝材料

1.領料

(1)生產部門應按生產指令單向倉庫限額領用原輔料、包裝材料。

(2)生產部門材料員應根據送料單核對原輔料、包裝材料的品名、規格、批號、數量、供貨單位。只有包裝完好并貼有合格證才可收貨。

(3)生產用的原輔料應包裝嚴密,標志明顯,內外包裝層均有標明品名、規格、生產廠及批號的憑證。

(4)確認符合要求的原輔料、包裝材料,填寫生產部門收料記錄。

2.存放

(1)生產部門領用的原輔料、包裝材料,應按定置管理要求,各自放置在不同的存放區,按品種、規格、批號分別堆放,并標以明顯的標志。存放區應清潔、干燥、不受污染.

(2)確需在生產部門放置的主要原輔料、包裝材料,生產部門應具備相應的貯存條件,并做好記錄,內容包括品名、批號、領用數量、剩余數員、生產單位等。貯量不宜超過二天的使用量,持別情況企業應另行規定。

(3)為避免原輔料、包裝材料的外包裝上的塵埃和微生物污染操作環境,應在指定地點除去外包裝,對于不能除去外包裝的物料,應除去表面塵埃,擦拭干凈后才能進入生產區。

3.使用

(1)原輔料、包裝材料使用前,需經核對品名、規格、批號、數量、含量、外觀性狀、供貨單位,填寫相應的原始記錄。

(2)凡少量必須存放于生產部門的整裝原輔料,每次啟封使用后,剩余的散裝原輔料應及時密封,由操作人在容器上注明啟封日期、剩余數量及使用者簽名后,由專人保管或退庫。再次啟封使用時,應核對記錄。

(3)根據產品的不同要求,制訂生產前小樣試制制度。對制劑和原料藥成品質量有影響的原輔料,在貨源、批號、規格改變時,應進行必要的生產前小樣試制,必要時應進行驗證,確證符合要求后,填寫小樣試制合格報告單,經有關部門審批簽署后,才能投人生產。

(4)印有品名、商標等標記的包裝材料,應視同標簽管理。

(5)生產部門對物料的暫存、發放、領用可參照倉庫物料管理有關規定執行。

二、待包裝產品

待包裝產品應放置在規定區域,設待驗標志,寫明品名、規格、批號、生產日期、數量。經檢查符合要求后方可進入包裝工序。

三、待驗產品

(1)包裝好的產品應置于待驗區。由生產部門向質管部門填交成品請驗單,由質檢部門進行成品檢驗,確認合格后,簽發成品檢驗報告單。

(2)檢驗不合格的產品按生產管理中不合格品的管理規定處理。

第五節  標簽和使用說明書的管理

一、總體要求

(1)獸藥包裝、標簽及說明書必須按照《獸藥標簽和說明書管理辦法》(2002年農業部第22號令)規定的要求印制、使用。

(2)獸藥標簽、使用說明書上印刷的內容對產品的表述要準確無誤,除表述安全、合理用藥的用詞外,不得印有各種不適當宣傳產品的文字和標識,如國家級新獸藥、進口原料分裝、監制、榮譽出品、獲獎產品、保險公司質量保險、現代科技等。

(3)獸藥包裝內不得夾帶任何未經批準的介紹或宣傳產品、企業的文字、音像及其他資料。

(4)獸藥標簽和說明書必須按照獸藥批準權限,經農業部或省級畜牧獸醫行政管理部門審核批準后方可使用。內容變更時須按原申報程序履行審批手續。

(5)獸藥標簽和說明書必須按照統一要求印制,其文字及圖案不得擅自加入任何未經批淮的內容。

(6)獸藥標簽和說明書的內容必須真實、準確,不得虛假和夸大,也不得印有任何帶有宣傳、廣告色彩的文字和標識。

(7)獸藥標簽和說明書的內容不得超出或刪減規定的項目內容,不得印有末獲批準的專利、獸藥GMP、商標等標識。

(8)獸藥標簽和說明書所用文字必須是中文,并使用國家語言文字工作委員會公布的現行規范化漢字。根據需要可有外文對照。

(9)根據需要,獸藥標簽上可使用條形碼;巳獲批準的專利產品,可標注專利標記和專利號,并標明專利許可種類;注冊商標應印制在標簽和說明書的左上角或右上角;己獲獸藥GMP合格證的,必須按照獸藥GMP標識使用有關規定正確地使用獸藥GMP標識。

(10)獸藥標簽和說明書的字跡必須清晰易辨,獸用標識及外用藥標識應清楚醒目,不得有印字脫落或粘貼不牢等現象,并不得用粘貼、剪切的方式進行修改或補充。

(11)獸藥標簽和說明書內容對產品作用與用途項目的表述不得違反法定獸藥標準的規定,并不得有擴大療效、應用范圍的內容;其用法與用量、停藥期、有效期等項目內容必須與法定獸藥標準一致,并使用符合獸藥國家標準要求的規范性用語。

(12)獸藥標簽和說明書上必須標識獸藥通用名稱,可同時標識商品名稱。商品名稱不得與通用名稱連寫,兩者之間應有一定空隙并分行。通用名稱與商品名稱用字的比例不得小于12(指面積),并不得小于注冊商標用字。

(13)獸藥最小銷售單元的包裝必須印有或貼有符合外包裝標簽規定內容的標簽并附有說明書。獸藥外包裝箱上必須印有或粘貼有外包裝標簽。

(14)獸藥產品(原料藥除外)必須同時使用內包裝標簽和外包裝標簽。

(15)內包裝標簽必須注明獸用標識、獸藥名稱、適應癥(或功能與主治)、含量/包裝規格、批準文號或《進口獸藥登記許可證》證號、生產日期、生產批號、有效期、生產企業信息等內容。安瓶、西林瓶等注射或內服產品由于包裝尺寸的限制而無法注明上述全部內容的,可適當減少項目,但必須標明獸藥名稱、含量規格、生產批號。

(16)外包裝標簽必須注明獸用標識、獸藥名稱、主要成份、適應癥(或功能與主治)、用法與用量、含量用裝規格、批準文號或《進口獸藥登記許可證》證號、生產日期、生產批號、有效期、停藥期、貯藏、包裝數量、生產企業信息等內容。

17)獸用原料藥的標簽必須注明獸藥名稱、包裝規格、生產批號、生產日期、有效期、貯藏、批準文號、運輸注意事項或其它標記、生產企業信息等內容。

18)對貯藏有特殊要求的必須在標簽的醒目位置標明。

(19)獸藥有效期按年月順序標注。年份用四位數表示,月份用兩位數表示,如有效期至200209,或有效期至200209”。

(20)獸用化學藥品、抗生素產品的單方、復方及中西復方制劑的說明書必須注明以下內容:獸用標識、獸藥名稱、主要成份、性狀、藥理作用、適應癥(或功能與主治)、用法與用量、不良反應、注意事項、停藥期、外用殺蟲藥及其他對人體或環境有毒有害的廢棄包裝的處理措施、有效期、含量包裝規格、貯藏、批準文號、生產企業信息等。

(21)中獸藥說明書必須注明以下內容:獸用標識、獸藥名稱、主要成分、性狀、功能與主治、用法與用量、不良反應、注意事項、有效期、規格、貯藏、批準文號、生產企業信息等。

    (22)獸用生物制品說明書必須注明以下內容:獸用標識、獸藥名稱、主要成分及含量(型、株及活疫苗的最低活菌數或病毒滴度)、性狀、接種對象、用法與用量(凍干疫苗須標明稀釋方法)、注意事項(包括不良反應與急救措施)、有效期、規格(容量和頭份)、包裝、貯藏、廢棄包裝處理措施、批準文號、生產企業信息等。

    (23)獸藥名稱的使用應遵守農業部農收發[1998]3號文《關于加強獸藥名稱管理的通知》的有關規定。

(24)內包裝標簽與外包裝標簽內容不得超出農業部和當地農牧行政主管部門批準的獸藥說明書所限定的內容,文字表達應與說明書保持一致,應遵守中華人民共和國國家工

二、標簽和使用說明書的管理

1)藥品的標簽及使用說明書內容必須符合農業部發布的《獸藥標簽和說明書管理辦法》中有關規定,必須與畜牧行政主管部門批準的內容、式樣、文字相一致。質管部門應將標準樣本分發斤質檢、供銷、倉庫、生產等部門作為驗收核對標準。

   2)標簽、使用說明書進廠,倉庫應指定專人按企業標準樣本檢查、外觀、尺寸、式樣 、顏色、文字內容。應無污損、數量正確,凡不符合要求的點數封存,倉庫指定專人銷毀,監銷人審查簽名,做好記錄。

3)質管部門應對每批標簽、使用說明書與標準樣本詳細核對,符合要求后簽發合格證,并做好記錄。

4)經質管部門驗收宏觀后,標簽、使用說明書必須按品種、規格、批號分類,專庫(專柜)存放,并上鎖,設專人管理。

5)各種獸藥標簽、使用說明書應按包裝指令由生產部門的專人領取。倉庫管理員按車間填寫的需料單限額計數發放,并填寫標簽、使用說明書發放記錄。領、發料人均應在需料送料單上簽名。

6)生產部門專人領取標簽后,應按企業標準樣本,核對內容、數量或批號,并檢查印刷質量,做好驗收記錄,并負責保管。標簽、使用說明書宜按品種、規格、批號分類,存放在包裝車間暫存專柜內上鎖保管,做好出入數量帳冊。

7)產品貼簽工序由專人向生產部門領取標簽、使用說明書,生產部門根據包裝指令單及中間品檢驗合格單限額計數發放,并填寫標簽、使用說明書發放記錄。

8)產品貼簽工序應填報標簽實用數量,如果實用數、殘損數及剩余數之和與領用數發生差額時,應查明差額原因,并做好領用記錄,寫出偏差報告。

9)不合格標簽、使用說明書不得退回印刷廠,按不合格品處理程序妥善管理,及時銷毀。標簽不得改作他用或涂改后再用。

10)生產部門或貼簽工序剩余的印有批號及殘損的標簽,不得退回倉庫,應指定兩人負責銷毀,并做好銷毀記錄。

11)由印刷廠印好批號的標簽,發?;蛟撆柸∠麜r,倉庫應指定專人及時銷毀,均應做好記錄,并由監銷人審查簽名。

12)印有品名、商標等標記的包裝材料,應視同標簽、使用說明書,按標簽、使用說明書管理的相應要求和國家有關規定制訂管理辦法。

13)印刷藥品標簽、使用說明書的模板在未終止使用前,企業應采取嚴格措施防止標簽、使用說明書外流,如模板要淘汰,企業應收回后保管或監銷。

第六節中藥材的管理

一、中藥材的質量要求

1 中藥材的質量標準應符合《中華人民共和國獸藥典》的規定,《中華人民共和國獸藥典》未收載的品種由企業質量管理部門、物資采購部門、生產部門按產品工藝要求和供應制定。

除質量標準外,對有的中藥材還應該按商品規格、含量、支頭等制訂等級標準;必要時應建立中藥材實物標本,作為鑒別中藥材真偽優劣的依據;已明確有效成份和測定方法的中藥材,企業應制定定性、定量的內控標準,并對有毒有害物質建立限量控制要求。

2 中藥材的炮制,必須符合《炮制規程》的規定。已明確有效成分和測定方法的炮制品,企業應逐步制訂生物組織化學的定性、定量的內控標準。

3 無標準的或檢驗不合格的藥材不得用于生產。

二.中藥材的采購

1 采購大宗中藥材可與產區有關藥材批發部門建立固定的長期供貨合同及時供應。

2 未加工成制劑的中藥材,應由經過工商管理部門、藥政部門核準和認可的中藥材批發部門或門市部購入。

3 中藥材的產地不同,其成分頁有所不同,成份改變會直接影響藥效,因此購時必須十分注意,傳統產品最好選用固定產地的藥材。

4 中藥材的名稱全國各地不盡相同,有些甚至是同名不同種,或同種不同名,因此采購時應注明正名,必要時用拉丁文標注,并在每個包裝上注明。

5 購入的中藥材應有正規的包裝,每件上都應標明品名、產地、日期、調出單位等。

6 購入的中藥材須有質量合格證。

三、中藥材的驗收

1 購入的中藥材必須由技術人員或藥工按藥材規格標準初驗,其內容包括包裝是否完整;有無受潮、發霉、蟲蛀;真偽鑒別;必需時用標本做對照。

2 初驗合格的中藥材才能入庫待驗并按規定編制批號,按批分區存放。

3 待驗中藥材應按規定的程序進行質量檢驗。檢驗合格者方能用于藥品生產。

四、中藥材的貯存與發放

1 中藥材的貯存發放與其他原輔料的貯存發放要求相同。

2 一般中藥材最容易受潮、發霉和早蟲蛀,因此除了特別注意防潮外,還應有適當的防霉、防蟲蛀措施。防霉、防蟲蛀措施不得影響中藥材的品質。

3 藥材加工前后應清除雜質和非藥用部位,并進行質量檢驗,必要時應用樣本做對照。經復核無誤后方可投入加工。

4 炮制和整理加工后的凈藥材應另行包裝,專庫或專柜貯存,并有明顯的標志。凈藥材不得與未加工炮制的藥材混放,必要時應有控制溫度、濕度等設施。

5 劇毒藥材外包裝應有明顯標志,設置專柜、專庫保存,堅持“雙人雙鎖”的監督復核制度。

6 要制訂倉庫定期養護管理制度及操作規程,建立養護操作記錄,并認真實施。長期貯存的藥材,每半年倒庫一次,徹底清理庫存藥材。霉雨天氣經常晾曬易發霉生蟲的藥材,發現質量問題,立即報質量管理部門,按不合格原輔料處理。

附一 本章管理文件目錄

1.銷售預測制度                          2.物料采購制度

3.供戶審計制度                          4.物料編號制度

5.批號編制制度                          6.原輔料倉庫管理制度

7.包裝材料倉庫管理制度                  8.成品倉庫管理制度

9.危險品庫管理制度                      10.菌毒種倉庫管理制度

11.放射性藥品倉庫管理制度               12.中藥材管理制度

13.取樣管理制度                         14.分樣管理制度

15.倉庫溫濕度控制管理制度               16.倉庫清潔衛生管理制度

17.不合格物料處理制度                   18.退回產品處理制度

19.剩余物料退庫制度                     20.庫存物料盤存制度

21.物料復檢期管理制度

附二 本章記錄樣張目錄

附表51 物資進廠抽檢數量記錄        附表52成品銷售記錄

附表53產品退貨記錄                 附表54包裝材料進貨總賬

附表55原輔材料收料記錄             附表56進廠原輔料總賬

附表57原輔材料請驗單               附表58合格證

附表59不合格證                     附表510庫存原輔材料貨位卡

附表511進廠原輔材料分類卡          附表512不合格品臺帳

附表513倉庫溫度、濕度記錄          附表514需料送料單

附表515倉庫稱量記錄                附表516原輔材料盤存報告單

附表517成品入庫單                  附表518成品入庫總賬

附表519成品庫存貨位單              附表520生產部門收料記錄

附表521成品請驗單                  附表522標簽、使用說明書發放領用記錄

附表523標簽領用記錄                附表524標簽銷毀記錄

 

第六章   衛生

概述

    “生產處處防污染”是獸藥GMP的主要內容之一。獸藥生產企業在生產中要防范異物混入產品和防范塵埃粒子和微生物污染產品。所以,獸藥生產企業的衛生管理是實施獸藥GMP的重要環節。

    WHO對衛生所下的定義是:“身體、精神與社會處于完全良好的狀態”。獸藥生產企業的衛生狀況,不僅是為了保證獸藥產品質量的需要,而且也反映了企業的文明程度以及員工的精神面貌。

    在獸藥GMP中衛生管理主要是指環境衛生、廠房衛生、工藝衛生(包括設備、原輔材料、生產介質、工藝技術等)及人員衛生等。由于衛生管理工作面廣量大,必須事事、處處、天天做好衛生工作,所以是一項行之不易的系統工程。為切實做好衛生管理工作,必須針對所需進行清潔衛生消毒的不同對象分別制定相應的衛生管理制度及清潔消毒規程,并由專人負責監督實施,記錄存檔。

    凡在其他章節已涉及有關衛生內容,在本章不再贅述。

第一節  環境(廠區)衛生

首先應嚴格按照第三章廠房與設施中所提各項要求,選擇廠址、搞好廠內規劃布局以及環境衛生工作。由于企業的外環境會隨著時間椎移發生一些始料不及的變化,所以重點應做好廠內的環境衛生工作。全體職工必須做到以講衛生、講文明為己任,創造身心愉快的工作環境,建成一個清潔文明的工廠。

第二節生產區衛生

    ―、一般生產區(無潔凈度級別要求區域)

    (1)地面整潔,門窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好無污跡、灰塵。設備、管道、管線排列整齊光潔,無灰塵,無跑、冒、滴、漏,定期清潔,并作清潔記錄;

    (2)設備、容器、工具按規定的管理要求放置并應符合清洗后的衛生標準;

    (3)生產場所不得吸煙,禁止吸煙的標志應明顯,如有必要,應在全廠區禁止吸煙,生產場所不得吃食品、存放食物,不得存放與生產無關的物品和私人雜物,如外衣、報紙、餐盒等,不得種養花草。

二、潔凈度級別為三十萬級及十萬級區

(1)除應符合―般生產區的要求外,不定期必須做到設備、容器、工具和管道保持清潔。為了避免原輔料、包裝材料的外包裝上的塵埃和微生物污染操作環境,應在指定地點除去外包裝,對于能除去外包裝的物料,應除去表面塵埃擦拭干凈后才能進入生產區,外包裝材料未徹底清潔前不得進人本區域。

    (2)區域內的控制應符合《獸藥GMP》的規定。

    質控部門要指定專人定期檢查本區工藝衛生及潔凈度。檢查后記錄檢查結果。

    三、潔凈度級別為萬級、百級區域

(1)除應符合一般生產區和30萬級反10萬級區域所規定的要求外,還必須嚴格執行潔凈區管理制度;

    (2)菌落測試每班一次,按要求進行;

    (3)需要進人潔凈室的原輔料,除去外包裝后,還應對直接接觸藥物的包裝材料容器按工藝要求進行清洗、滅菌并記錄;

4)更換品種時,必須交頂棚、墻面、地板用消毒劑擦拭干凈。接觸藥物的容器、器件洗滌干凈后滅菌。工具、臺板用無菌水沖洗后,再用消毒劑擦拭;

5)潔凈室不得安排三班生產,每天必須有足夠時間用于消毒。更換品種時也必須至少有6小時的間歇。

區域清潔工作內容參見表61。

四、潔凈生產區消毒

潔凈廠房應定期消毒。使用的消毒劑不得對設備、原料、包裝材料、成品等產生污染。消毒劑應輪換使用,防止產生微生物耐藥菌株。

為了保證藥品的生產、加工的潔凈廠房的衛生狀況始終符合《獸藥GMP》的要求,必須建立―個適用于潔凈廠房的消毒(滅菌)規程。消毒(滅菌)目的是殺滅微生物,以使潔凈廠房能夠保持符合各個潔凈級別要求的狀態。

    1.潔凈廠房消毒(滅菌)規程  應至少規定以下內容:

(1)消毒(滅菌)的范圍。

(2)消毒(滅菌)的間隔時間與頻率。

(3)消毒(滅菌)方法。

(4)使用的消毒劑。

(5)消毒劑的配制。

(6)每次消毒(滅菌)所花費的時間。

    為了防止消毒劑以及消毒過程本身對設備、原料、包裝材料、成品等產生污染,消毒工作―般在生產完成后進行。為了防止微生物耐藥菌株的產生,消毒劑要輪換使用,要規定輪換的周期、頻率。

    2.消毒方法種類  獸藥生產的潔凈室與其他工業潔凈室有所不同,特別是無菌生產,不僅要控制空氣中一般的懸浮狀態的氣溶粒子,還要控制微生物數,即提供“無菌”環境(無菌室)。

    獸藥生產上獲得無菌空氣的方法大致可以分為兩大類:

    (1)除菌。利用過濾介質(如各類空氣過濾器、高效過濾器)或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌予以捕集截留。

    在生產中應用的除菌方法往往不是單一的,經常采用過濾與滅菌兩種方法的結合。對于流動的空氣(如空凋凈化系統)常采用過濾介質除塵,而對靜止環境內的空氣,常采用滅菌法用于無菌室、培養室、傳遞窗、衣服等的滅菌。

    (2)消毒。常見的消毒滅菌法有紫外燈照射、臭氧、過氧乙酸、甲醛、環氧乙烷等氣體熏蒸、消毒劑噴灑等。

   A燈消毒滅菌:紫外線滅菌燈,它主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風淋室等。

B毒劑消毒:潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機器設備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手(手套),應定期清潔并用消毒劑噴灑。

    無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺中,用0.22微米的濾膜過濾后方可使用。消毒(滅菌)過程要進行記錄,記錄應歸入批生產記錄中,消毒(滅菌)記錄應包括:消毒(滅菌)的過程、消毒(滅菌)后的情況、消毒(滅菌)的時間和消毒(滅菌)執行人等。

    五、倉庫區衛生管理

    (1)庫房內各類原輔材料及成品要按規定的區域存放,應做到區域劃分明確、隔斷界線清楚,存、取貨走道暢通、物料標識明確并留有消防通道。

    (2)庫房內貨架、墊板必須擺放整齊,離地30cm、離墻50cm,擺放方陣要便于吸塵和清潔。

    (3)同一物料箱應在堆碼極限高度要求范圍內等高堆放,力求整齊,整潔,方便收發,便于整頓。

    (4)庫內不得存有異物,地面每日清掃,垃圾隨有隨除并置于垃圾存放點。

    (5)每周做一次吸塵清掃工作,對墻面,頂棚,屋角要重點清潔,不得有蜘蛛網存在。門窗內外要徹底清擦。門窗內以洗凈手指抹過不留灰塵為合格。

    (6)庫房內隨時殺滅進人庫房區的昆蟲和小動物。

    (7)所有門窗頂棚的木結構部分如有腐朽立即修理。

    (8)領料、送料人員進入庫區時,衣、鞋必須整潔,必須在庫房門外凈鞋設施上除凈

鞋底的泥土。

    (9)進庫貨箱必須嚴格檢查有無污損,如有,必須待污物清除而不損傷外包裝的情況下才可收入庫內。

    (10)庫房重地,嚴禁煙火。除在拿取方便的位置放置消防器材外,庫內不得有任何雜物。

    (11)庫區應通風良好,控制溫度、濕度、防潮、防霉,通風窗口應安紗窗以防蚊蠅進入。大風大雨應關窗關門,防止風夾帶塵沙進入庫區,防止雨浸濕、污染場地和物料。

    (12)庫房外的道路(至生產廠房綠化地外沿)散水、明溝為庫房清潔區,清掃按廠區清潔管理規定。

六、檢驗室衛生管理

(1)檢驗室應嚴格保持清潔整齊。根據各室個同的滅菌制度滅菌消毒,作好滅菌記錄。

(2)檢驗室所用的儀器、儀表、取樣工具應按使用說明規定制定清潔周期并嚴格執行,作好清洗記錄。

(3)檢驗室工作臺,藥品架應每天擦拭保持清潔,應根據各室的特殊性采用清洗劑清拭。

(4)檢驗室每天工作完畢,實驗器具清洗干凈后歸復原位,將室內整理清潔,清掃。

(5)每月對檢驗室進行一次墻面、室頂、屋角、包括走道、門窗、燈板吸塵,門窗和燈板應每周清擦一次(無菌室按無菌室制度辦理)。

(6)所有盛裝器皿、容器必須擺放整齊。表面擦拭清潔,內外表面按清洗制度清洗。

(7)檢驗室設備(箱式電爐,電子交流穩壓器)裝置(電熱恒溫鼓風干燥箱、電熱恒溫培養箱)應保持外表清潔。

(8)檢驗室人員按規定穿戴好工作帽服,工作帽服應定期清洗,必要時隨時清洗。

(9)檢驗室內清洗水槽、龍頭、水管每日衛生工作完畢應用潔凈劑洗干凈。

(10)檢驗室產生的“三廢”物質,應按環保要求進行處理后排放。

(11)檢驗室禁止吸煙、吃食物。

第三節  原輔材料衛生

原捕材料進入生產區衛生:

(1)從庫房領出的原輔料包裝應無塵泥污染,無蟲叮鼠咬,無污染痕印、密封完整包裝完好才得搬運至原輔料脫包間。

(2)原輔料脫外包裝后裝入從傳遞柜送出的料箱(料箱平時放在原捕料暫存間),裝好料后附原輔料傳遞卡。打開待遞柜外門,送入傳遞柜后,關上傳遞柜外門,通知原輔料暫存間工作人員。

(3)原輔料暫存間工作人員,打開傳遞柜內門將原輔料接進后關閉傳遞柜內門核對運料卡片,與內包裝說明完全符合并點清數量后放入原輔料暫存間待用。內包裝要用75%乙醇擦拭消毒。

(4)進入無菌分裝間的原料內包裝要在裝有紫外燈的傳遞窗中消毒30min。

(5)不合格的原輔料及生產中出現的廢品按原輔料入場的反順序運出處理。

進入不同潔凈級別的物料特別是對生產環境極易造成污染的物料,必要時要設置專用出入口,潔凈廠房內的物料傳遞路線要盡量短。人員和物料進入潔凈廠房要有各自的凈化用室和設施。凈化用室的設施要求應與生產區的潔凈級別相適應。

物料的緩沖室應能對物料作消毒或清潔工作。進入有潔凈度要求的生產區的物料要進行清潔。對于進入無菌區的物料。均需要經過清潔和雙扉滅菌器消毒,根據物料的性質而決定采用紫外滅菌器或高壓滅菌器。

第四節設備衛生

生產操作所使用的特別是直接接觸產品的設備、工具、容器、管道以及照明器具的定期清潔與保養是十分重要的。

為了保證在生產中所使用的設備、工具、容器、管道及照明器具的清潔與正常運轉,必須制定清潔保養制度和清潔規程。清潔制度與清潔規程應與生產的要求相適應。如對最終不可滅菌的注射劑的生產,與其有關的設備和與藥品接觸部分和所使用的容器應達到無菌的要求。

對所有的生產設備要制定固定的清潔周期。這種周期要綜合考慮設備所使用的材料、生產過程中的藥物性質等因素,清潔方法與清潔程度通過驗證以證明沒有殘留藥物和殘留清潔劑。

在生產中每批獸藥生產之間將生產用設備、容器、工具部分或全部拆卸以進行全面清潔。這種清潔的時間間隔要由產品的性質而定。青霉素分裝等無菌制劑所使用的設備、容器、工具及照明設備,要求每批之間均作這種全面的清潔和保養。

最理想的清潔保養方法是將設備、容器、工具移至專門用于清潔、保養的區域,按清潔規程對其進行清潔與保養。如為不可移動的設備、容器,則要考慮部分拆卸、移動,以清則除去可能的廢物。生產中一些常用的設備、容器,如配料罐、混合機、灌封()機,因體積大,重量重而較難拆卸,這就要求制定更為嚴格的清潔制度和清潔規積,制定清潔周期和所要求的清潔程度。

生產設備還包括輸送物料的管道、泵等。要求輸送管道沒有死角、無水平的管道。此外管道、泵、貯罐等設備的材質也很重要,一定要使用光滑、無粒子脫落、不與介質反應的材料。泵也是藥品生產中經常的設備,生產過程中所使用的泵均應是可清潔的。凡是與產品接觸的泵,特別是用于輸送液體的泵,一般均應是可拆卸的離心泵。與產品接觸的管道均應是易于拆卸,以便清潔。拆開的泵可以用清潔劑進行清潔,管道最好用熱水和蒸汽進行處理。

附:

第五節  清潔規程

為了便于對廠房和設備、容器、工具、照明器具體實施清潔規程,在制定清潔規程時要詳細規定以下的內容:

    (1)清潔的對象或范圍。

    (2)清潔方法(直接接觸生產工藝的設備、容器、管道的清潔方法應先驗證)。

    (3)清潔程序。

    (4)間隔時間(清潔頻率和周期)。

    (5)清潔用的設備。

    (6)使用的清潔劑或消毒劑及配制方法。

    (7)清潔工具的清洗方法和存放地點。

    (8)清潔程度和效果的評價。

    (9)清潔工作操作記錄及操作日期、操作人簽名。

    無菌產品所使用的設備、容器、工具的清潔與保養的制度和規程所要求的內容較其他產品所使用的設備、容器、工具的清潔要求更為嚴格、更為重要,特別是最終不可滅菌的產品所使用的設備、容器、工具除了要按要求清潔外,還要保證清沽后的保存中保持無菌。應在常規的清潔規程上增加以下的內容:

    (1)所有盛放無菌產品的容器必須無菌,而且注明滅菌日期;

    (2)所有與藥物接觸的設備部件、容器、工具必須無菌,而且注明滅菌日期;

    (3)滅菌后的設備部件、容器、工具應在規定的時間內使用;

    (4)即使是同一產品的連續二批之間,也必須更換滅菌設備、容器、工具。

    凡是需要清潔的廠房、車間、崗位、設備、容器等均應有狀態標志,如“待清潔”、

“已清潔”。

附:

()清潔工具

對清潔設備與工具的基本要求主要是:

(1)使用不脫落纖維和微粒的材料,或盡量使用一次性的材料,并易于清洗、消毒和干燥。

(2)無菌區的清潔設備與工具不得選用易于生長微生物的材料。

(3)各衛生區域的清潔工具不得混用,應在每一衛生區域設置專門的清潔工具貯存室,有明顯標記,室內應有通風及其他相適應的設施。

第六節  人員衛生要求

生產企業必須重視對全體職工的清潔衛生教育和培訓。

人員衛生要求至少應包括以下內容:

1.一般生產區

(1)生產員至少每年體檢一次,建立健康檔案,檢查內容參照人員體檢表。

(2)患有傳染病、隱性傳染病、精神病者不得從事獸藥生產工作。

(3)操作人員的手不得直接接觸起始原料、一級包裝材料、中間產品或待包裝產品。

(4)生產者要經常洗澡、理發、副胡須、修剪批甲、換洗衣服、保持個人清潔。

2.潔凈度10萬級及30萬級區域

(1)除應符合一般生產區的要求外,帶菌皮膚病(如皮癬、灰指甲等)以及其他有可染影響獸藥質量的人,不得從事直接接觸獸藥的生產。

(2)直接接觸獸藥工序的操作人員,不得化妝、佩帶飾物與手表。按規定洗手、更衣,戴帽應不露頭發。工作衣帽鞋等不得穿離本區域。

(3)出入本區域的人員凈化程序見第三章圖32.

3.潔凈度百級、萬級區域

(1)除應符合上述兩個區域的要求外,操作人員皮膚不得有外傷、炎癥、瘙癢。保持每天更換無菌內、外衣。

(2)本區域操作人員宜戴無菌手套或每半小時消毒一次手。

(3)出入本區的人員凈化程序見第三章圖33.

第七節  潔凈生產區工作服的要求和管理

  一、工作服裝(包括帽子、手套、口罩)材質要求

  (1)發塵量小,不易發生纖維剝落、斷處現象。

  (2)不易產生靜電,不易黏附粒子。

  (3)耐有機溶媒、耐清洗、耐蒸汽滅菌。

  (4)洗滌后不易皺能保持平直。

  (5)透明度低、柔軟、穿著舒適,不妨跟動作。

  (6)不發霉。

  二、服裝標準

  備區域工作服式樣標準應按不同潔凈要求明顯區分,不能混用。質量人員、操作人員及非生產區人員的服裝宜有區別。服裝標準見表62。


三、服裝更換次數

    一般生產區工作服至少每周洗滌2次。潔凈度10萬級及30萬級區域每2天洗一次。

潔海度百級、萬級區每班換洗。

    四、服裝的洗滌

    (1)洗滌前要檢查工作服磨損、破損情況,按需要進行修補、更換。接觸有毒有害藥物的工作服,在洗滌前要進行妥善處理(如先消毒滅活),以保證安全。

(2)洗滌、干燥和包裝工作服的房間也有控制潔凈度的要求。原則上要與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致,至少是干燥后的整理、包裝室要做到。

    (3)干燥后的滅菌服裝,逐件配套裝人滅菌袋中集中滅菌。滅菌后存放時間超過2天時,使用前要重新滅菌。

    (4)非無菌工作服干燥后要放人潔凈的塑料袋里保存。

五、服裝的保管和發放

1)工作服保管室潔凈度宜與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致。

2)工作服由保管員或指定專人發放。

3)工作服使用前要檢查工作服是否符合要求,發現污染或破損應及時報告并更換。

4)工作服應編號,做到專人專用。

第八節  潔凈區工作規則

    工作服的防護效果除了與工作服的質量、穿戴方式等有關系外,還取決于操作人員的操作方式和自我約束。潔凈區內的操作人員的動作應盡量緩慢,避免劇烈動作。

    除了操作人員外,其他人員如:參觀人員、上級檢查人員、企業的管理人員等都不得進入潔凈區域,只允許在參觀走廊進行參觀、檢查工作。生產使用的物料應按其清潔規程進行清潔后方可進人沽凈區。

潔凈區的門應關緊,人員進出次數應盡可能減少,潔凈區內應安裝內部電話,避免增加潔凈區門的開關次數,保持潔凈區的風量、風速、風型和風壓。

在無菌區,操作人員應受更多的自我約束。例如操作人員正戴著無菌手套,就不能破壞它的無菌狀態。開門時,應用肘部而不是用抓門把手的方法,不要碰門罩或帽子,不要拾地上的東西,開始工作前和碰了未消毒的東西后均要以消毒劑擦洗。此外,每次休息或手套碰破或臟污時要更換手套。

每次休息時或間隔一定時間就要更換一次口罩。

無菌區的操作人員應盡量減少上廁所的次數,如確有必要上廁所時,應脫去無菌服、換鞋。上完廁所后,則應徹底洗手、消毒,然后技正確方法穿無菌服,但要戴新口罩和新手套。

 

 

 

第七章    驗證

 

概述

    驗證系指:“能證實任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確能導致預期結果的有文件證明的一系列活動?!?/span>

    驗證一詞最早是20世紀70年代在制藥業出現并被一些國家引入GMP之中,現在驗證已成為GMP的一個不可缺少的部分。在國外及制藥業早已得到廣泛的應用,現在驗證巳發展到可以對已通過無菌驗證的產品,無須進行最終產品無菌測試,只需符合規定的滅菌參數,成品即可放行。但在我國獸藥行業中,驗證對許多人還是一個較新的概念,驗證工作在很多生產企業還剛剛起步,做得較少,是一個十分薄弱的環節。但是驗證慨念一經引入,便要求各GMP生產企業必須做到。

    隨著人們對獸藥生產及質量保證手段的認識和理解的逐步深入,使獸藥GMP朝著“治本”的方向進一步深化,而“驗證”概念的形成和發展正是質量管理朝著“治本”方向發展的必要條件。驗證概念的引入,使GMP質量管理的立足點,從質量檢驗轉移至質量保證,也是與其他質量管理的理論和形式最本質的區別。由于需驗證對象的廣泛性,驗證工作的重復性,驗證內容不斷深入及驗證技術的不斷發展,驗證使GMP活動充滿了向上的活力和富有極大的挑戰性,所以我們可以理解驗證是獸藥GMP的“靈魂”?!东F藥GMP》第七章整篇幅對驗證的要求進行了闡述:

    ――對廠房、設施及設備應進行安裝確認、運行確認、性能確認,模擬生產驗證和產品驗證及儀器儀表的校驗。

    ――產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素,如工藝、質量控制方法,主要原輔料、主要生產設備或主要生產介質等發生改變時,以及生產一定周期后,應進行再驗證。

    驗讓既是用試驗來證實設計的過程,也是將設計的設想變成現實的過程。驗證的結果往往會導致設計的修改,工藝條件的變更以及各種規程的制定或完善。

    生產過程應是執行各種標準和規程的過程,同時也可以看做是驗證過程的延續。這一過程在常規監控下進行,任何偏差都應記錄在案,供以后的再驗證使用。

設備更新,工藝條件的改變,機器設備經過長期運行后性能的變化可能會導致已驗證過的狀態發生漂移。這些改變可以通過再驗證來建立新的已驗證狀態。再驗證的結果常常導致有關規程的修改、標淮的完善,使企業質量保證落到實處,保持高水平的GMP管理。

第一節  驗證的分類及其適用的對象

    驗證是一項較復雜的工作,分類的方法亦較繁多,而且不同的企業,不同的地區或國家有不同的分類方法,但目的只有一個,即對預定的方案進行驗證,以確保達到預期的結果或目的。

    一、常見驗證的分類

  (一)常見的按照產品和工藝的要求以及設備的變更、工藝修改等驗證的特點分類

    驗證的方式可以分為四種類型:前驗證、同步驗證、回顧驗證及再驗證。

    1.前驗證  前驗證是正式投產前的質量活動,是指新產品、新處方、新工藝、新設備在正式投入生產使用前,必須完成并達到設定要求的驗證。這一方式通常用于產品質量有特殊要求,但歷史資料不足,難以進行回顧性驗證,靠生產控制及成品檢查不足以確保生產工藝或過程的重現性及產品質量。例如,無菌產品生產中滅菌工藝的驗證,新思、新型設備及其生產工藝的引入前的驗證等采用前驗證來考查其重現性及可靠性”。

    2.同步驗證  同步驗證是指生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證,用實際運行中獲得的數據作為文件的依據,以證明該工藝能達到預期要求。采用這種驗證方式的條件是:

(1)有完善的取樣計劃,即生產及工藝條件的監控比較充分。

(2)有經過驗證的檢驗方法,其靈敏度及選擇性等都較好。

(3)對所驗證的產品或工藝已有相當的經驗及把握。

由于同步驗證與生產同時進行,因此該驗證方式可能帶來產品質量方面的風險,應慎用。

    3.回顧性驗證  回顧性驗證系指以歷史數據的統計分析為基礎,旨在證實正常生產的工藝條件適用性的驗證。必須具備以下條件方可應用:

    (1)至少有6批符合要求的數據,有20批以上的數據更好。

    (2)檢驗方法已經過驗證,檢驗的結果可以用數值表示,可以進行統計分析。

    (3)批記錄符合獸藥GMP要求,記錄中有明確的工藝條件,且有關于偏差的分析說明。

    (4)有關的工藝變量是標準化的,并一直處于控制狀態,如原料標準、潔凈區的級別、分析方法、微生物控制等。

    (5)這種方式通常用于非無菌產品的工藝驗證,以積累的生產、檢驗和其他有關歷史資料為依據,回顧、分析工藝控制的全過程,證實其控制條件的有效件。

4再驗證  再驗證系指對產品已經驗證過后的生產工藝,關鍵設施及設備、系統或物料在生產一定周期后進行的重復驗證,在下列情況需進行再驗證:

(1)關鍵設備大修或更換及程控設備在預定生產一定周期后。

(2)批量數量級的變更。

(3)趨勢分析中發現有系統性偏差。

(4)當影響產品質量的主要因素,如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備或主要生產介質發生改變時。

各生產企業應根據自身產品及工藝的特點制定再驗證的周期,一般不宜超過2。即使在設備及規程沒有任何變更的情況下,也要求定期進行再驗證。如產品的滅菌設備,在正常的情況下須每年作1次再驗證,又如培養基模擬分裝試驗每年至少2次。

(二)按驗證方案的性質與階段分類

大致可分為兩種類型,即安裝確認/運行確認和工藝/產品驗證。

l.安裝確認與運行確認階段  在此階段一切儀器,設備與檢測設施應已經校正。安裝確認讓證主要安裝是遵守設計要求的,運行確認證實每個裝置能按預定要求操作。

(1)安裝確認。安裝確認是對供應商所提供的技術資料的核查,設備、備品備件的檢查驗收以及設備的安裝檢查,以確認其是否符合獸藥GMP、廠商的標準及企業特定技術要求的一系列活動。

安裝確認應做好兩個方面的工作:

①技術資料的文件化歸檔。由有關人員檢查審核供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書、說明書或手冊,統一編號歸檔,同時確認其準確性和實用性、并按備品備件清單檢查實物,清點入庫,將清單編號存檔。

②安裝檢查。由專人根據工藝流程,安裝圖紙檢查實際安裝情況,發現不一致的地方直接在圖紙上作醒目的紅色標記、簽字并注明日期,并將偏差情況直接記錄在偏差與漏項清單上:

(2)運行確認。運行確認是指通過按草擬的標準操作程序(SOP)進行單機或系統的運行試驗,借以證實設備在規定范圍內能否正常運行,各項技術參數能否達到設定要求的一系列活動。

在運行確認的過程中需考慮設備運行的各項參數是否穩定,各步作業功能說明書中規定的標準是否一致,儀表是否可靠,運行中安全性是否有保證等因素,同時也應全面考慮草似的標準操作程序是否適用,必要時應作出相應的補充與修改。要求供應商在此階段對使用者進行操作、維修保養等培訓。

安裝確認與運行確認―般可以由設備供應商與使用單價共同完成:

2.工藝/產品驗證階段  到此階段真正意義的驗證才算開始,此前一般只使用確認一詞,有些企業將這項工作內容作為安裝確認運行確認的后階段來處理,有些企業則將把它單獨列出,這取決于制定驗證方案時工作分工的不同罷了。一般建議與安裝確認/運行確認分開進行。

(1)性能確認/模擬生產。性能確認處為了證明設備,系統是否達到設計標準和獸藥GMP要求而進行的系統性檢查和試驗。就設備而言,系指系統的聯動試車運行,以考察設備運行的可靠性,主要運行參數的穩定性和運行結果的重現性;就工藝而言,常指模擬生產。

模擬生產時,應根據產品的特點設計工藝運行條件,一般情況下,所用的原料可用替代品代替,如用空白顆粒進行片劑模擬生產,用水代替藥液進行輸液的模擬生產。通過模擬生產確認設備在準生產條件下與工藝要求的一致性及其性能的重現性和穩定性。模擬生產一般應重復3次,對于比較簡單、運行較為穩定的設備也可直接采用產品進行驗證。

驗證的數據和結果應詳細記錄存檔備查。

2)工藝驗證/產品驗證。工藝驗證/產品驗證是保證生產過程中工藝過程的重現性和產品質量穩定性的關鍵手段。不同劑型、不同品種都有其特殊的質量特性和工藝要求,其質量影響因素也各不相同。所以應根據具體產品的劑型、工藝要求確定工藝驗證的項目,采用科學的切合實際的驗證方法,制定合理的驗證合格標準進行驗證。

二、獸藥GMP對驗證對象的要求

獸藥GMP要求驗證的對象主要包括:廠房與設施的驗證、設備驗證、檢驗計量的驗證、清潔驗證、制劑生產的驗證、原料藥生產的驗證及計算機驗證。具體的驗證內容將在以下各節中進行詳細記述。

第二節驗證的程序

無論任何企業,任何獸藥GMP相關設施、設備,任何劑型、任何品種的任何驗證,其基本程序都有是相同的。即:建立驗證小組、制定驗證計劃、制定驗證方案、組織實施、審批驗證報告、驗證文件歸檔。

一、建立驗證小組

根據不同的驗證對象,分別建立由各有關部門組成的驗證小組,驗證小組由企業驗證總負責人,即主管驗證工作的企業負責人領導:

1  機構與職責  企業可設一個常設職能部門來負責驗證管理,其主要職責有:

1)        負責驗證管理的日常工作。

2)        制訂及修訂驗證規程。

3)        年度計劃的制訂及監督。

4)        驗證方案起草或協調。

5)        驗證工作的協調。

6)        驗證文件管理。

常設的驗證職能部門已能夠適應一般正常運行的獸藥廠對驗證的需要,如果是建立一個全新的綜合性制劑廠,或一個大的技改項目,有大量的前驗證工作臺需要在短時間內完成,驗證工作的開展不定期需要采取一種特殊的形式,即臨時“驗證領導小組”,其中可能包括設計單位或咨詢(顧問)單位。

    對于管理基礎較好,生產非無菌產品的獸藥廠來說,可采用兼職機構的辦法也是可以

接受的。通常這類工廠能進行的大量驗證工作是回顧性驗證,故可由質量管理部門來承擔

驗證的責任,作為他們正常生產時的一項重要工作內容。

    2.驗證中工廠各部門的職責

    (1)質景管理部門職責:審閱和批準驗證方案、檢驗方法驗證、取樣、檢驗、環境監測、報告、結果評價及對供應商的確認。

    (2)生產部門的職責:參與驗證方案的制訂,實施驗證,同時培訓、考核人員,起草生產有關規程,收集驗證資料、數據會簽驗證報告。

    (3)工程部門的職責:設備及公用工程系統的預確認,制定設備公用工程系統驗證的標準、限度、能力和維護保養要求,培訓操作人員,安裝及驗證中提供技術服務。

    (4)開發部門的職責:確定新產品的驗證工藝條件、標準、限度及檢驗方法,起草新產品、新工藝的驗證方案。

    (5)物料部門的職責:物料驗證,供應符合要求的物料。

二、制定驗證計劃

    1.驗證總計劃  驗證總計劃是一個內部批準的文件。它用簡潔明確的文字描述在一個工廠內如何完成各種驗證及驗證的策略,事實上驗證總計劃就是整個驗證過程的SOP,同時也包括控制驗證狀態的不間斷的計劃。

    一個良好的驗證總計劃可以給官方檢查人員或驗證小組的組員有關工廠驗證的一個完整藍圖。

    任何一個獸藥生產企業必須行一個能夠滿足獸藥GMP要求的驗證總計劃,它至少包括:

(1)驗證的范圍和界限,即哪些需要驗證,及驗證的主要內容。

(2)驗證合格的標準,即獸藥GMP和其他法規的要求以及企業產品及工藝特殊要求。

    (3)組織機構及其職責,其中包括驗證文件的批準及其變更的控制。

    (4)驗證進度計劃,其中包括現有需驗證產品、工藝、系統及分析方法等的清單,還需有一個計劃驗證項目、及何時完成各驗證的摘要。

    所有驗證必須按驗證總計劃進行,至少每2年重新審閱、更新并批準一次新的驗證總計劃的要求對個別驗證項目制訂驗證計劃。

2.驗證子計劃  驗證子計劃是相對于驗證總計劃而言的,企業可以根據驗證總計劃的要求對個別驗證項目制訂驗證子計劃。

    驗證子計劃至少包括:

    (1)簡介:概述該驗證項目的內容及范圍。

    (2)背景:對待驗證的工藝或系統進行描述。

    (3)目的:闡述該驗證項的所要達到的總體驗證要求,如獸藥GMP要求,設備的材質、結構、功能、安裝、性能等應達到的各種要求。

    (4)驗證有關人員及其職責。

    (5)驗證的進度計劃及再驗證的周期。

    三、制定驗證方案

    驗認方案是實施驗證工作的依據,必須認真對待。驗證方案的制定通常有兩種方式,

一是外單位提供草案,本廠會簽,這種方式多為新建項目或大的改造項目,這些項目的驗

證方案通常由設計單位或委托咨詢單位提供。另一種方式則是由本廠某部門起草,由質量

管理部門及其他有關部門會簽。

    驗證方案根據性質,可大致分為以下兩種類型:

    1.安裝確認和運行確認方案  該方案一般應包括以下內容:

    (1)驗證目的。

    (2)對驗證項目各組成部分的概述。

    (3)驗證項目范圍。

    (4)要求收集的數據,實施驗證人員需要注意的事項及簽字。

    (5)驗證參與人員的職責。

    (6)操作說明及有關資料的檢查。

    (7)圖紙資料的檢查。

    (8)驗證項目組成部分的檢查。

    (9)公用系統的檢查。

    (10)儀器、計量器具校驗檢查。

    (11)儀器、計量器具的校驗。

    (12)運行確認的試驗運行檢查。

    (13)有關操作規程的檢查。

    (14)操作人員的培訓檢查。

    (15)附錄。

    (16)對驗證項目最后的評定。

    2.工藝過程驗證和產品驗證方案該方案一般應包括以下內容:

   (1)驗證目的。

   (2)概述驗證方案。

   (3)驗證范圍。

   (4)實施驗證人員的職責。

   (5)驗證的具體內容。

   (6)有關的參考圖紙、資料。

   (7)產品配方。

   (8)生產過程控制方案。

   (9)采樣記錄。

2  驗證方案格式示例  見表71。

四、驗證的組織實施

    驗證方案批準后,由驗證小組組織各個職能部門共同參與實施。

    實施過程可按安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證、產品驗證等階段進行,并做好各階段報告的起草。驗證小組負責收集、整理驗證的記錄與數據后,起草階段性和最終結論文件,上報驗證總負責人審批。

    五、驗證報告及其審批

    驗證報告是驗證工作的總結。為了便于以后的驗證管理或供新的技改項目參考,應以一個簡要的技術報告的形式來匯總驗證的結果,并根據驗證的最終結果做出結論。驗證報告應提出再驗證時間的建議。在準備驗證報告時,應當按照驗證方案的內容認真加以核對和審查:

    (1)檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成。

    (2)檢查驗證方案在實施過程中有否修改,修改理由是否明確并有批準手續。

    (3)重要試驗結果的記錄是否完整。

    (4)驗證結果是否符合設定的標準,對偏離標準的結果是否做過調查,是否有適當的

解釋并獲得批準。

    驗證報告必須有驗證方案的會簽人加以審核和批準。

   

 

 

 

 

  六、驗證文件管理

  企業制訂驗證管理制度和驗證規程,培訓專業人員,驗證過程中形成的文件應按驗證品種分類,歸檔保存。

  驗證方案、記錄、報告、證書等都必須保存至該系統、設備使用期后6。

第三節  廠房與設施的驗證

  廠房與設施涉及到各種建筑物、給排水、空調凈化系統(HVAC)、安全消防等公用工程。新版獸藥GMP附錄中要求獸藥生產過程中應對空氣凈化系統、工藝用水系統及工藝用氣系統進行驗證。

  廠房與設施的獸藥GMP要求,已在第三章廠房與設施中作了詳盡的論述,這里只簡要列出需驗證的要點。各單位還需根據各自設計要求予以確認。

  一、空氣凈化系統驗證的主要內容

  1HVAC系統測試儀器的校驗  HVAC系統的測試、調整及監控過程中需要對空氣的狀態參數和冷熱媒的物理參數,空調設備的性能參數。房間的潔凈度進行大量的測定工作.將測得的數據與設計數據進行比較、判斷。這些物理參數的測定需要使用經過檢定的且準確的儀器、儀表來完成。

  所有儀表檢定、校正、標定均應在系統測試和環境監測前完成并記錄在案作為整個驗證文件的一個組成部分。

  2HVAC系統安裝確認  HVAC系統安裝確認主要由工程部門(包括基設備、動力、電氣、計量等)負責,其內容有:空氣處理設備(主要是空調和除濕機)的安裝確認;風管制作、安裝的確認;風管及空調設備清洗的確認;空調設備所用的儀表及測試儀器的一覽表及檢定報告;HVAC系統操作手冊、SOP及控制標準;高效過濾器的檢漏試驗。

  3HVAC系統的運行確認  HVAC系統的運行確認由工程部門負責,主要為檢查并認可施工隊對以下內容調整測試的結果:空調設備的測試;高效過濾器的風速及氣流流向測定;空調測試和空氣平衡;懸浮粒子和微生物的預測定。

  4.控制區環境驗征的周期  HVAC系統在新建,改建以后可作全面驗證(性能確認);正常運行后,只需記錄房間的溫、濕度,檢查房間的風壓即可??照{系統中空氣平衡―經調整,平時不可隨便變動風閥位置,一般只須每年檢查一次風量,從而核算出各房間的換氣次數即可。無菌產品的生產對環境要求較嚴,除HVAC系統安裝結束做驗證外,還要定期測試―些項目,如:

  (1)高效過濾器每年須做1次泄漏試驗。

  (2)高效過濾器調換或修理后,必須做泄漏試驗。

  (3)HVAC系統的風量悔年檢查1次,并計算房間的換氣次數。

  (4)潔凈度10 000級以上的房間在無菌產品生產期間,應每天測正壓,使房間始終保持正壓狀態,至少每3天進行一次無菌監測。

  (5)表面污染及人體細菌測試,在無菌產品生產期間應每天進行。

  (6)無菌產品停止生產,HVAC關閉后.要恢復生產,需按驗證要求進行懸浮粒子數,浮游菌或沉降菌的測試。

  二、工藝用水系統的驗證

《獸藥GMP》對工藝用水的解釋為“獸藥生產工藝中使用的水,包括:飲用水、純化水、注射用水?!?/span>

  這里所述的水系統主要指純化水和注射用水(包括清潔蒸汽)系統o

  1.水系統的安裝確認  水系統的安裝確認工作由工程、設備部門完成。主要是根據生產要求,檢查水處理設備和管道系統的安裝是否符合設計要求,能否滿足需要。主要內容有:制水裝置的安裝確認;管道分配系統的安裝確認;儀器儀表的校正;列出水系統所有設備操作手冊和日常操作、維修,監測的SOP等。

  2.水系統的運行確認  水系統運行確認的主要內容有:檢查水處理各個設備的運行情況;測定設備的參數;檢查閥門和控制裝置是否正常;檢查貯水罐的加熱保溫情況等。

  3水系統的監控及驗證的周期

(1)系統建成或改建后必須作驗證。

(2)根據設計和使用情況應有持續3個星期各取樣點每天取樣化驗的記錄。如有不合格點,則在重新取樣后重測結果必須合格。

  (3)水系統正常后一般循環水泵不得停止工作,若停用,在正式生產3個星期前開啟水處理系統并做3個周期的監控。

  (4)水系統的管道一般每周用清潔蒸汽消毒1。

三、工藝用氣系統的驗證

  工藝用氣一般指直接接觸產品的的氣體,如作為保護性氣體用的氮氣、二氧化碳及壓縮空氣等。應對以下幾個方面進行驗證:

  (1)氣體供應(一定的純度和數量)。氣體要化驗期純度,最大的使用量必須小于系統的供應量。

  (2)儲存設施的規模必須合適而且是由合適的材料制成的,不與氣體起反應。

  (3)分配系統的規模大小必須合適,以提供能要求的氣量,如果材料合適,分配系統對氣體的質量就不會有影晌。用來運送氣體的系統不允許與可能污染氣體的其他任何系統相連。

  四、其他公用工程的驗證

  在廠房設施的驗證中除前述內容外,還有一些公用工程如給排水系統、消防系統、鍋爐、供電電源及照明、真空系統、除塵系統等,也需要按國家有關標準,規范的有關規定進行驗收和驗證。

五、廠房設施驗證文件的內容

驗證過程中的數據和分析內容均以文件形式保存并歸檔。其內容應包括:

(1)驗證項目及日期。

(2)驗證目的、方案、報告及批準人。

(3)廠房及設施安裝鑒定報告。

(4)評價和建議,包括再驗證的時間建議。

(5)證書。

第四節 設備驗證

  設備驗證是所有驗證最基本的單元,設備的安裝確認、運行確認及性能確認是一切驗證的基礎。有些單位還將設計確認引入到設備驗證的第一步,即對設備的設計與選型進行確認,對供應商的選擇放到了設備的預確認中。

  設備驗證大致包括以下三部分。

  一、安裝確認

1.確認的內容

(1)檢查及登記設備的廠商名稱,設備名稱、型號、生產廠商編號及生產日期,公司內部設備登記號;

(2)安裝地點及安裝狀況;

(3)設備規格標準是否符合設計要求;

(4)計量、儀表的淮確性和精確度;

(5)設備相應的公用工程和建筑設施的配套;

(6)部件及備件的配套與清點;

(7)制定清洗規程及記錄格式;

(8)制訂校正,維護保養及運行的SOP草案及記錄表格式草案。


 

二、運行確認

1.確認的內容

(1)SOP草案對設備的單機或系統進行空載試車。

(2)考察設備運行參數的波動件。

(3)對儀表在確認前后各進行一次校驗。

(4)設備運行的穩定性。

(5)SOP草案的適用性。

(6)對操作人員的培訓檢查。

2  行確認表格示例  見表75。


三、性能確認

確認內容:

(1)空白料或代用品模擬生產;

(2)產品實物試生產;

(3)進一步觀察運行確認中參數的穩定性;

(4)產品質量檢驗。

第五節  檢驗與計量的驗證

在獸藥生產的質量保證體系中,質量檢驗占有相當大的份額,例如獸藥標準的建立和遵循、生產狀態的監控、獸藥的商業交換,甚至各種生產驗證也不例外,因此,不但檢查方法和計量器具是否符合使用要求也需要驗證來確認,而且其驗證必須在其他驗證開始之前首先完成,因為它是其他驗證的重要工具和手段。

一、驗證的重點

質量管理部門重點對潔凈室、無菌設施、分析測試方法、取樣方法、熱原測試、無菌檢驗、檢定菌、標準品、滴定液、實驗動物及儀器等進行有效的驗證并有書面記錄。其中無菌驗證的環境監測及檢驗方法的驗證尤為重要。

二、驗證的內容

1.精密儀器的確認  檢測儀器的確認是檢驗方法和檢驗方法驗證的基礎,因此應在投入正式使用之前進行確認,須在其他驗證開始之前完成。檢測儀器確認工作內容應根據儀器類型、技術性能而定,通常包括:安裝確認、校正、適用性預試驗和再確認。

(1)安裝確認。

①登記儀器名稱、型號、生產廠商名稱、生產日期、安裝地點等。

②收集匯編和翻譯儀器使用說明書和維修保養手冊。

③檢查記錄所驗收的儀器是否符合廠方規定的規格標準。

④檢查并確保有該儀器的使用說明書、維修保養手冊和備件清單。

⑤檢查安裝是否恰當,氣、電及管路連接是否符合要求。

⑥制定使用規程和維修保養制度,建立使用日記和維修記錄。

⑦制定清洗規程。

⑧明確儀器設備技術資料的專管人員及存放地點等。

(2)校正。按每種儀器的不同要求進行校正.如紫外分光光度計校正包括波長較正、吸收度準確性測試、雜散光檢查等;氣相色譜儀與高效液相色譜儀均要求做系統性試驗,在規定的色譜條件下測定色譜柱的最小理論塔板數、分離度和拖尾因子,并規定變異系數等。

(3)適用性預試驗。儀器安裝確認完成后.在其功能試驗符合要求的情況下,府用標準品或對照品對其進行適用性檢查,以確認儀器是否符合使用要求。

完成上述各項試驗工作的同時,應做好相應的文件記錄等資料歸檔工作,每一臺儀器均應有一套完整的檔案資料。

(4)再確認。為了確保儀器處于良好的使用狀態,對于每一臺新購買的儀器在確認工作結束后,應根據儀器的類別、確認的經驗制定再確認的計劃。再確認的時間間隔和內容要根據儀器類別和使用情況決定.一般是3個月、6個月或1年。再確認的內容通常包括:線路連接、附件備品消耗檢查、清潔工作、功能試驗、工作日記等,其中重點是安裝確認中的功能試驗。

2.檢驗方法的適用性驗證

(1)準確度試驗。測量值與真值愈接近,測量值的誤差愈小,測量值就愈準確。一般采用對照試驗、回收試驗和空白試驗來測試準確度。在檢驗方法驗證中,方法的準確度通常用回收率來表示。

(2)精密度測定。精密度是指在同一實驗條件下,用同一方法對某一成分進行多次測定,所測得的值彼此符合的程度,也稱重現性。測得值彼此愈接近,測量的偏差愈小,測量就愈精密。精密常用相對標準差來表示,亦稱變異系數。

(3)線性范圍試驗。取樣量或樣品濃度在一定范圍內變化時,測定含量的結果也成正比的變化,這樣的取樣范圍稱之為線性范圍。在適當的線件范圍內取樣,才能達到準確度和精密度的要求,因此應進行線性范圍試驗。

(4)選擇性試驗。選擇性試驗應根據被測樣品中主藥的中間體或可能的分解產物以及所用的輔料對驗證檢驗方法的影響進行試驗,以選擇干擾最小或無干擾的檢驗方法。

在以上檢驗方法驗證的適用性試驗中,最重要的是準確度和精密度。為了順利完成驗證試驗,還必須特別注意,取樣要有代表性,稱量要準確,對照試驗與空白試驗應同時進行;試劑試藥的純度一定要標化。

三、計量儀器的校正

計量儀器主要有衡器和量器兩類,應按《計量法》的有關規定予以校正。

1.容量儀器的校正  常用的需校正的玻璃容器有滴定管、移液管和容量瓶三種。容量儀器的容積并不一定與它所標示的容積一致,在容量分析中應用的容量儀器都需要很準確的容積,否則會影響分析結果的準確性。

2.計量儀器的校正  分析測試中計量儀器主要是分析天平,常用的分析天平有電光天平和電子天平。

四、檢驗與計量驗證文件

檢驗與計量驗證文件的內容可參照廠房與設施驗證文件的內容。

第六節  清潔驗證

清潔驗證是指對設備、容器或工具清潔方法的有效性的驗證,其目的是證明所采用的清潔方法確能避免產品的交叉污染以及清洗劑殘留的污染。

驗證的內容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等,驗證時考慮的最差情況為設備最難清洗的部件,最難清洗的產品以及主藥的活性等。

1.驗征方法  對于某一特點的設備或容器已設定了清洗方法(包括選定了清潔劑),主要通過三種方法來驗證該設備在生產某一品種后的清洗是否符合獸藥GMP要求。

(1)目測法:主要檢查清洗后的設備或容器內表面是否有可見殘留物或殘留有氣味。

(2)最終沖洗液取樣法:即收集適當量最后一次清洗液作為測試樣來檢測其濃度。

(3)棉簽擦拭取樣法:即用蘸有適當溶劑的棉簽在設備或容器的規定大小內表面上擦拭取樣,然后用適當的溶劑將棉簽上的樣品溶出供測試。

最終沖洗液取樣法及棉簽擦拭取樣法的樣品,在不考慮取樣回收率影響的情況下,藥物殘留的一般限度為0.001%或更高。其主要適用于產品接觸的表面以確保其殘留量不影響下批產品或下一品種的質量。而目測法一般僅用于產品不直接接觸的外表面。

2.選擇檢測方法時的注意事項

(1)與被檢出物質及清潔劑的性質有特定的相關性,以保證所選定的檢測方法能正確反映出被檢物質的殘存量。

(2)有足夠靈敏度,其靈敏度應該與前述殘留量限度相適應。

(3)檢測方法是簡便的,一方面企業具備完成檢測的條件,另一方面檢測方法簡單易行,清潔驗證必須有連續3次清潔的結果符合要求,自動情洗程序至少每3年進行一次再驗證。

第七節 制劑生產的驗證

制劑生產的驗證即工藝驗證產品驗證的細化,有不少內容與本章前述各節相同或相似,有關這一部分內容本節不再重復僅作呼應。有些相似的制劑生產其驗證內容也是大同小異,備企業應根據自身產品的特點,參照生產管理一章各劑型生產管理要點及質量控制要點的要求,針對需驗證的內容制定具體驗證方案,實施驗證工作。

制劑生產驗證應包括:生產環境、生產設備、質量控制方法及產品生產工藝過程等的驗證。

1.生產環境  根據產品要求的潔凈級別,參照第三章及本章第三節內容擇項測定,對潔凈室所使用或交替使用的消毒方法也應驗證。

2. 生產設備  根據產品工藝要求對設備按本章第四節的程序進行安裝確認、運行確認。也可選用運行確認及性能確認結合產品工藝進行確認,按產品工藝要求制訂試驗的項目及技術參數標準操作。

3.質量控制方法  主要指根據產品質量要求確定抽樣方法,評判標準等。

4.產品生產工藝過程  凡能對產品質量產生差異和影響的關鍵生產工藝都應進行驗證,驗證的工藝條件要模擬生產實際并考慮可能遇到的條件??梢圆捎米畈顮顩r的條件(最差條件)或挑戰性試驗。驗證后的產品質量以經過驗證的檢驗方法進行評估。一般應驗證連續重復三個批次以上,以證明工藝的可靠性和重現性,

最差條件:系指該工藝條件或狀態,其導致工藝及產品失敗的可能性比正常的工藝條件更大。

挑戰性試驗:指對某一工藝,設備或設施設定的苛刻條件的試驗,如對滅菌程序的細菌、內毒素指示劑以及無菌過濾的除菌試驗等。

另外還有一些工藝或過程的驗證在很多劑型中都有應用,例如:洗瓶系統、滅菌系統及過濾除菌系統等。

(1)洗瓶系統驗證。

①洗瓶水:應做澄明度檢查(微粒檢查)。

②壓縮空氣:應檢查塵埃微粒、潤滑油等。

③洗瓶機、烘干箱或隧道式烘箱:應按設備驗證要求進行安裝確認、運行確認、性能確認等驗證,應符合要求。

④安瓿、玻璃瓶:先灌裝注射用水振搖得水樣,然后進行澄明度、無溶性微粒、無菌檢查等。

(2)過濾除菌系統驗證

過濾除菌系統的驗證內容主要包括:

1)        過濾系統對被過濾溶液的適應性。

2)        過濾材料對溶液的污染程度。

3)        整個過濾系統的規格。

4)        過濾器的滅菌。

5)        過濾系統的完整性試驗。

6)        除菌效果。

7)        被過濾藥液的含菌量控制及過濾時間限定。

8)        過濾器的使用壽命等。

(3)滅菌系統的驗證

①干熱滅菌、除熱原系統的驗證。

a.干熱滅菌器安裝質量確認。

b.干熱滅菌器設備的運行確認。

c.儀表校正。

d.性能確定(滅菌過程驗證),其驗證試驗包括:試驗前后的儀器校正、空載熱分布試驗、負載熱分布和熱穿透試驗、空氣中及滅菌容器內塵埃粒子監測試驗和微生物致死、細菌內毒素滅活驗證等。

②濕熱滅菌系統的驗證。包括儀表校正、真空度試驗、真空狀態下滅菌腔室內泄漏試驗、熱分布試驗、熱穿透和微生物的試驗。

③輻射滅菌的過程驗證。本滅菌法主要適用于對熱敏感的物品和產品的滅菌。其驗證過程除與其他系統有相同的要求外,一般還應包括:

a.確定每個包裝中待滅菌物品的均一性。

b.確定待滅菌物品在輻射滅菌過程中的裝載位置。

c.確認滅菌腔室內輻射劑量分布圖。

d。確認照射時間以證明滅菌物吸收了足夠的滅菌“輻射劑量”。

e.用經過校正的“輻射劑量”測定指示劑,確認不同物品在其設計的裝載倩況下吸收“輻射劑量”及最大、最小“輻射劑量”分布。

環氧乙烷氣體滅菌系統的驗證應注意溫度、濕度、氣體濃度、暴露(滅菌)時間等因素的相互制約因素。

下面僅選四個有代表性的制劑生產驗證進行討論,其他劑型生產的驗證可參考進行。

一、粉針劑生產驗證

1.滅菌系統的驗證  如上所述。   

2.公用工程系統的驗征  同廠房與設施的驗證。

3.無菌分裝模擬實驗  其中有非培養基模擬分裝法和培養基模擬粉針分裝試驗兩種。

4.產品生產工藝過程的驗證

(1)與該產品相關的生產工藝規程。

(2)該產品生產過程中使用的關鍵設備、公用系統的適用性。

(3)該產品的生產環境,如潔凈級別、濕度、溫度及其他獸藥GMP要求的生產條件。

(4)該產品生產中所使用的原輔材料,其中包括注射用水的質量標準及合格的供應商。

(5)該產品生產用各種原輔材料,如瓶、塞、蓋的清洗,滅菌過程的有效性及無菌原料藥的轉移方法的可行性。

(6)生產人員無菌更衣、無菌生產操作技術的培訓及能力評價。

(7)產品分裝生產過程中的產品質量控制及生產過程的穩定性,如裝量差異的控制和生產環境無菌性監控等。

(8)最終產品質量評價,其中除其產品所特有的質量標準外,應評價產品的無菌性、不溶性、微粒含量及產品的均一性。

二、小容量注射劑生產驗證

1.廠房與公用系統驗證  同本章第三節廠房與設施驗證。

2.設備驗證  小容量注射劑生產的設備主要有洗瓶系統、過濾系統、滅菌設備、灌封機等。用于小容量注射劑生產的過濾器,主要有濾棒、和垂熔玻璃濾器及薄膜過濾器等。應檢查其清潔處理情況、濾速測定、孔徑測定等,應符合生產要求。

(1)滅菌設備。參見滅菌系統的驗證內容,多用熱壓滅菌法與流通蒸汽滅菌法兩種。

(2)灌封系統。驗證內容主要有:

①灌封機:檢查藥液灌注量(根據藥液的黏度,宜適當調整灌裝量)、灌注速度、封口的完好性。

②惰性氣體:檢查純度,應在99%以上。

③安瓿空間充惰性氣體:檢查殘氧量,應達到設計要求。

3.生產工藝驗證  小容量注射劑生產過程包括原輔料的準備、配液及過濾、灌封與封口、滅菌與檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟,每個步驟都應經過驗證。

小容量注射劑生產工藝的驗證中,同樣需首先對檢驗方法進行驗證(見本章第五節檢驗與計量的驗證),然后按生產工藝規程進行試生產即產品驗證。

生產工藝驗證中半成品的檢查內容包括無菌過濾前的藥液帶菌量、灌裝前的藥液帶菌量、澄明度、PH、活性成分含量、裝量差異等,均應符合規定,對成品應作規格檢查及穩定性考查,每一品種每種規格的產品的產品驗證至少應有3批驗證數據。

小容量注射劑生產工藝驗證內容指標主要有:

(1)無菌過濾前藥液帶菌量(不能在最后容器中滅菌的產品)應<10/ml。

(2)細菌內毒素(對輸液添加劑而言),應<05EUml。

(3)滅菌前藥液的帶菌量,應<100個/ml。

(4)澄明度,應無異物。

(5)pH,應符合內控質量標準要求。

(6)活性成分,應符合內控質量標準要求。

(7)管道清潔液,澄明度應符合要求。

(8)無菌灌裝,污染率<01%。

三、片劑生產驗證

1.設備的驗證  片劑生產的主要設備有上料機、混合制粒機、顆粒干燥機、粉粹機、過篩機、混合機、壓片機、包衣鍋、包裝機等。與前述設備驗證一樣應對各種機器在分別進行安裝確認、運行確認及件性能確認等驗證。測試儀器儀表也要旨先進行校正,有關的其他驗證從略,這里僅討論生產工藝驗證。

2.工藝驗證

(1)粉碎。設計試驗條件:速度、篩目大小、型號、刀的方向,每次取35個樣品。評估:篩目分析、松密度、粉碎時間、休止角。按生產操作規程規定條件粉碎,質量應符合要求。

(2)預混合。設計試驗條件:混合轉速、混合時間,每次取35個樣品。評估:水分、含量。按生產操作規程規定條件混合,質量應符合要求。

(3)制粒:設計試驗條件:攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、黏合劑濃度及用量,每次取35個樣品。坪估:水分、篩目分析、松密度。按生產操作規程規定參數制粒,質量GMP符合要求。

(4)總混合。設計試驗條件:如某產品規定混合時間10分鐘,驗證時間可為5、10、20分鐘,每次又設不同取樣點。評估:含量均勻度、水分、粒度分布、疏松度、顏色均勻度(指有不同顏色級分的產品)。驗證10分鐘的規定是合理的。

(5)壓片。設計試驗條件:轉速、壓力、壓片時間。設定每15分鐘取樣1次直到300分鐘。評估:外觀、片重差異厚度、硬度、溶出度(崩解時限)、含量、脆碎度。

四、預混劑生產驗證

除廠房設施、設備、計量與檢驗方法及清潔驗證符合各自驗證要求以外,預混劑生產工藝驗證主要為粉碎方法、細度、干燥溫度、干燥時間、混合機裝量和轉速、混合時間、包裝等驗證以及產品均一性的驗證。

這里列舉某廠一個預混劑產品混合時間驗證利包裝驗證供大家參考:

1.混合時間驗證  混合驗證的目的是對混合后的待包裝品在混合罐內的分布情況進行檢查。首先選取一定數量的取樣點,取樣點盡可能分布均勻,需考慮最難混合的部位。然后設定不同的混合時間如5、10、15分鐘……,對各個時間所有取樣點采樣分析,挑選小最佳混合時間,以此作為第二、第三批次混合時間來驗證其混合的均一性。

評判標準:

樣品中有效成分含量:單點含量,應在標示量的90~110%之間

                    平均含量,應在標示量的95~105%之間

                    相對標準偏差,應不大于6

2.包裝驗證  包裝驗證的目的是證明成品的均一性及其裝量符合要求。即分別在灌裝的不同時間段隨機抽取樣品,一般推薦從將要銷售的第一袋及最后―袋進行采樣,中間均勻地采樣8袋,共10點。分別稱重及取樣送檢。

均勻性評判標淮性同混合驗證,其裝量應符合獸藥典要求。

五、推薦其他幾種劑型產品在生產驗證時需進行檢測的項目

1.液劑、懸浮劑

(1)中間體的均一性。

(2)混合時間。

(3)包裝操作。

(4)產品標牌。

2.可溶性粉劑、散劑

(1)混合的均一性。

(2)包裝的均一性。

(3)裝量差異。

(4)產品標準。

其他劑型以上未提及的可參照以上各劑型驗證方法,對生產工藝及質量控制要點進行驗證。

第八節  計算機系統驗證

    計算機系統驗證可以借助工藝驗證的概念來理解。工藝驗證中的“工藝”相對于計算機的“輸入”過程和“內部處理”過程(軟件);工藝中用到的設備相當于計算機主機、外圍設備(硬件)以及與其相關的生產設備或質量控制設備;生產工藝驗證的“產品”相當于計算機的“輸出”或對另一設備的控制等。

    與獸藥GMP相關的計算機系統均為需要驗證的計算機系統。  ―般用于控制生產過程,或處理與產品制造、質量控制、質量保證等相關數據的計算機系統均應驗證。

    以下十二項驗證要求供大家參考

    1.計算機系統驗證計劃  計算機驗證計劃主要闡述計劃的驗證活動、各部門職責以及批準程序。

    2.計算機系統文件  這些文件至少應有該系統性能描述、如何使用該系統及其相關的技術資料。

    3.電子記錄和簽名  對于那些有電子簽名和電子記錄的系統,必須有相關文件及資料能證明這些電子的簽名或記錄是得到授權和可信賴的。

    4.供應商的評估報告  必須的一份關于供應商被如何評估(或審核)的報告,以便對該驗證活動進行正確評價。

    5.測試  測試的報告文件應能顯示計算機平臺、應用軟件已正確安裝和測試,并且測試結果與預期―致,可以信賴并有重復性。

6.培訓  需有培訓記錄顯示驗證小組成員,提供支持的人員及操作人員是經過培訓并有資格操作該系統的。

    7.安全  需有相應SOP或安全制度來控制進入該系統。

8.可持續性計劃  必須有一份如何備份和恢復系統的計劃,以防萬一系統癱瘓后能盡快恢復運行。

9.變更控制  必須有書面的文件來控制系統的任何變更,以保證該系統始終保持在驗證過的狀態。

l0.階段性檢查  系統一旦投入使用,必須定期對系統進行檢查并寫出書面報告,以便決定是否對系統進行再驗證。

11.驗證文件管理  所有驗證文件應分類存檔,隨時能夠支持和維護系統的運行或驗證。

12.計算機系統驗證報告  該報告中應包括驗證活動的記錄,任何與計算機驗證計劃不同之處及其是否通過驗證可以投入使用的結論。



第八章  文件

 

 

    獸藥生產的全過程最終都是以文件記錄的方式反映的,文件在獸藥生產的地位舉足輕重。無論是WHOGMP還是歐共體的GMP以及我國的獸藥GMP,均把文件單獨列為一章,可見對其重視程度。歐共體的GMP文件一章中第一句話就概括指出了文件管理的地位和目的:良好的文件管理系統是質量保證體系的重要組成部分。書面的文件能防止出口頭交流可能引起的差錯并使批的歷史具有可追溯性。要達到這兩個目的,必須建立良好的文件系統的管理規程。

    獸藥生產企業實施獸藥GMP的一個重要問題,就是要從生產管理和質量管理文件入手,做到管理優化。獸藥生產企業在中請獸藥GMP檢查驗收時,其申報資料必須包括生產和質量管理文件目錄。目前我國獸藥生產企業在實施獸藥GMP中存在問題的較多的就是獸藥生產管理和質量管理文件的編制不夠規范和完備。如何建立一套完備的文件系統,確實是擺在每個獸藥生產企業面前的一個重要課題。

第一節  文件、文件系統及文件管理的概念和文件管理的意義

本節主要討論文件、文件系統從文件管理的概念,明確制訂獸藥GMP文件的意義。

一、文件、文件系統及文件管理的概念

文件是獸藥GMP的重要組成部份。我國新頒布的《獸藥生產質量管理規范》(2002年版)第八章文件中共有六個條目,分別規定了獸藥生產企業應有完整的生產管事、質量管理的各項制度、記錄、各類制度及記錄至少包括企業管理等7條制度、產品生產管理文件、產品質量管理文件、制定文件的程序、制定生產管理和質量管理文件的要求。

    文件一般是指由法定機關、單位印發的,用來處理公務活動,并具有特定格式則書面文字材料。根據文件的適用范圍,可分為通用文件和專用文件。獸藥生產企業的文件是指一切涉及獸藥生產管理、質量管理的書面標準和實施中的記錄結果。 WHO藥品生產質量管理規范(1992)對文件的定義是:文件是質量保證體系的基本部分,它涉及GMP的所有方面。其目的在于確定所有物料的規格標準、生產和檢驗方法;保證與生產有關的所有人員知道做什么,何時做,保證授權人具有足夠的資料決定批藥品是否發放;提供可對懷疑有缺陷產品的歷史進行調查的線索;文件的設汁利使用取決于生產者。英國GMP對文件的解釋是:切涉及醫藥產品制造的書面生產方法、指示說明和記錄、質量控制方

法和記錄下的測試結果。

    獸藥生產企業的文件系統是指貫穿于獸藥生產管理全過程、連貫有序的系統文件。文件系統是獸藥生產企業實施獸藥GMP軟件的基礎。一個運行良好的獸藥生產企業不僅靠先進的廠房、設備等硬件的支撐,也要靠管理軟件的運作。在獸藥生產過程中,要做到切要有文字規定,一切要按規定辦事,一切活動要記錄在案,一切要由數據說話,一切工作要有人簽字負責。

    文件管理是獸藥生產企業質量保證體系的重要部分,是指包括文件的設計、制訂、審核、批準、分發、執行、歸檔以及文件變更等一系列過程的管理活動。如果將實施獸藥GMP的獸藥生產企業比喻為一個健康的人,文件可看作是神經元,文件系統可看作為神經系統,而文件管理則可看作為神經系統的調控活動。文件管理質量保證來自生產企業各個系統的健全和運轉,而文件管理則是生產企來絕對不可缺少的。

二、制訂獸藥GMP文件的意義

    企業應對管理體系中采用的全部要素、要求和規定編制成各種制度、標準或程序形成文件系統,并保證企業員工對文件有正確一致的理解。在實施中及時正確地記錄執行情況且保存完整的執行記錄。

    制訂獸藥GMP文件的意義可概括為:

    1.企業運作的文字依據  獸藥GMP文件系統包括所有的產品、工藝和工藝操作直到工藝控制、中間體、中間過程控制標準及方法,原料和成品標準及檢驗方法,防止交叉污染的管理與操作規程等。所以它是生產運作的依據,使整個獸藥生產有章可循。

    2.證據  系統個的記錄文件對生產組織內部,同樣是一種證據――誰、什么時間、干什么、干的結果如何,誰對這一結果確認、批準,這樣使得整個組織從管理到操作都處于有案可查的狀態,對于明確責任和獎罰分明提供了依據。

    3.質量改進的原始依據  依據工藝程序操作和控制的結果,可以得到以下信息:對下步工藝影響的參數,對環保影響的參數,設備問題的參數,成本組成等,并從中發現需要改進質量的部分,同時依據文件,也可較準確評定改進后的效果。

    4.人員培訓及評價的根據  文件可以作為培訓員工的教材的組成部分,根據工藝規程的記錄文件的統計,可以為評價操作人員是否準確地執行文件規定的程序,提供書面依據。根據一些數據統計:如原料成品的拒收率,顧客抱怨次數,重取樣、重檢驗次數,以及工藝偏差等,可以看出整個體系的運作水平,或某部門、某崗位的操作水平,為合理公平地執行激勵政策提供書面依據。

第二節文件類型

一、文件系統

《獸藥生產質量管埋規范》第六十六條規定:獸藥生產企業應有完整的生產管理、質量管理文件和各類管理制度、記錄。文件類型分為制度、標準和記錄(憑證)三大類。

1.標準類文件  主要是關于闡明要求的文件,包括技術標準、管理標準和工作標準。

(1)技術標準是指獸藥生產技術活動中,由國家、地方、行業及企業頒布和制訂的技術規范、準則、規定、辦法、規格標準、規程和程序等書面要求,如產品質量標準、產品工藝規程等。

(2)管理標準是指由國家、地方行政管理部門頒發的有關法規、制度或規定等文件以及企業制定的規章制度、規定、標準或辦法等書面要求,如廠房、設施和設備的使用、維護、保養和檢修等制度,物料管理制度,《獸藥GMP培訓》制度等。

(3)工作標準是指企業內部對每一項獨立的生產作業或管理活動所制訂的規定、標準程序等書面要求,或以人或人群的工作為對象,對其工作范圍、職責權限以及工作內容考核所規定的標準、程序等書面要求,如各種崗作操作法或各種標準操作規程(S0P)等。

2.記錄(憑證是關于闡明結果或證據的文件,它反映實際生產活動中執行情況的實施結果,一般分為記錄、憑證和各種報告等。

(1)記錄:如崗位操作記錄、批生產記錄、批包裝記錄、批檔案、日報、月報、批報、產品留樣檢驗記錄、各種臺賬等。

(2)憑證:如表示物料、物件、設備和操作室等狀態的單、證、卡、牌以及各類證明文件等。

(3)報告:如獸藥申請報告、各種工作總結報告、產品質量綜合分析以及各類報告書等。

各種文件相互關聯,如工作標準要符合技術標準與管理標準,工作標準的體現在記錄、憑證和專題報告中。

根據各類文件的相互關系,企業應建立文件系統。明確文件的主要起草部門、管理部門、執行部門和檢查部門。

文件系統可概括為表8―1。

企業應建立文件系統。明確文件的主要起草部門。

二、關鍵性文件

獸藥生產企業應具備的文件可數以百計(見附表:獸藥生產質量管理基本文件參考表)但按《獸藥GMP)要求至少包含:

1.各類管理制度及記錄

(1)企業管理、生產管理、質量管理、生產輔助部門的各項管理制度。

(2)廠房、設施和設備的使用、維護、保養、檢修等制度和記錄。

(3)物料驗收、發放管理制度和記錄。

(4)生產操作、質量檢驗、產品銷售、用戶投訴等制度和記錄。

(5)環境、廠房、設備、人員、工藝等衛生管理制度和記錄。

(6)不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理、三廢處理等制度和記錄。

(7)《規范》培訓利崗位專業技術培訓等制度和記錄。

2.產品生產管理文件  產品生產管理文件分為以下幾種類型。

(1)生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程(SOP)。

(2)崗位操作記錄、批生產記錄和批包裝記錄。

(3)批檔案打檔案指每一批物料或產品與該批質量有關的各種必要記錄的匯總,產品批檔案的建立有利于產品質量的評價以及追溯查考。

3.產品質量管理文件

(1)獸藥的申請和審批文件。

(2)物料、中間產品和成品質量標準及其檢驗操作規程。

(3)產品質量穩定性考察文件。

(4)批檢驗記錄。

第三節文件的制訂

一、文件編制應遵循以下原則:

1.完整性  文件的完整性是指企業制定的文件應當相互配套,使各部門、各環節都能按文件規定的機制自如地正常運轉,使各部門、各環節都能相互制約又能相互促進,能以最佳狀態進行生產經營活動。文件不完整,勢必造成局部運轉不靈,影響整體功能的正常發揮。

2.協調性  文件的協調性是指縱向、橫向的相互協調,首先是縱向上應符合國家有關法規,橫向上在企業內部各系統應協調一致。下級制定的文件不得與上級的有關規定相抵觸,同級或企業內部各部門制定的文件不能相互發生矛盾。

法規是國家、人民利益的集中體現,企業在制定義件時不能僅考慮科學技術上的先進性、實用性和本企業的效益,而不顧國家的有關法規,使執行者無所適從。

3.準確性  文件淮確性是指文件的文字敘述要準確。文件的標題、內容應簡明,邏輯嚴謹,

條理清晰,用詞確切,防止從不同角度產生不同的理解和解釋。文件應具有法律條文般的準確措施和邏輯的特殊文風。編寫文件時,應緊緊圍繞文件的制定目的,要求條文和用詞準確、簡練,用同簡明、易懂,避免不常用的生僻詞、方言或容易引起誤解、多種解釋的詞句。標點符號也應當準確無誤。

4.正確性  文件的正確性是指文件的圖樣、表格、數字、公式等技術內容和目標值應當正確無誤。要做到這一點,必須事先經過嚴格的科學淪證、精確的數學運算和推導。

5.一致性  文件的一致性是指文件中的術語、符號、代號等,前后應當是統一的、一致的。同一術語應表達同一概念,同一概念應采用同一術語,同時應與其他相關文件相一致。在不同的行業對同一概念可有不同的定義,制定文件時,應當以本行業為準。同一企業的文件應盡量做到全企業所有文件的一致性。

6.可操作性  文件的可操作性是指制定的文件應確保能夠順利貫徹執行,并能產生應有的執行效果。為做到這一點,將能夠量化的指標,應盡量量化為目標值,盡量減少能伸能縮的指標,使文件能夠最大眼度地得到貫徹,同時也便于檢查執行情況。

7.動態性  獸藥生產和質量管理是一個持續改進的動態過程,因此,文件必須依據驗證和日常監控的結果而不斷修訂。

8.適用性  企業應根據本企業的實際情況,按有效管理的要求制訂出切實可行的文件。

9.嚴密性  文件的書寫與應用詞確切,不模棱兩可,標準應量化。

10.可追溯性  文件中的標準涵蓋了所有要素,記錄反映了執行的過程,文件的歸檔要充分考慮其可追溯性要求,為企業的持續改進奠定基礎。

二、制訂文件的程序

生產管理和質量管理的文件制訂要經過起草、審查、批準、生效、修正和廢除等程序,這個程序也是一個SOP。

1.建立起草文件的組織機構  獸藥生產企業要建立一個由技術廠長、總工程師、質量管理部負責人或其他負責人負責的文件起草的組織機構。該機構名稱可以稱為獸藥GMP文件管理委員會或叫獸藥GMP文件起草領導小組。這個機構可以是常設的或者是臨時機構。

起草文件的領導機構成立后,要從企業實施獸藥GMP的實際出發,確定文件制定的運作程序,挑選合格的文件起草人員,提出編制文件的相關規定和要求。

組織機構的建立,可以使文件制訂工作真正起到高效協調、運作良好的作用。

2.選用合格的文件起草人員  獸藥GMP文件起草人員必須具有良好的素質,接受過必須的教育(包括獸藥GMP培訓);具有實踐經驗和資格,懂技術,善于管理;樂于與他人合作,勇于承擔責任,具有協調能力,對產品要有高標準和持續改進的概念。實際上,對文件也需要有高標準和持續改進的概念。

獸藥生產企業獸藥GMP文件起草人一般為止產技術部門、質量管理部門、產品銷售部門的負責人,或者他們的授權人員,如車間技術主任、車間工程師等。

3.起草文件  文件的起草主要由文件使用部門負責,應保證文件的全面性和準確性文件的起草是十分關鍵的,應有專人負責組織有關人員按文件應具備的內容及有關編寫格式的規定認真編寫。文件起草人按文件格式及文件登記號起草文本并確定文件發放范圍。

文件草案交質量保證部門初審后,由辦公室分發與文件有關部門審核并簽署意見,再交起草人修改,最后由質量保證部門負責人定稿。文本定稿后,簽名并提請復核人及批準人簽名,簽名必須用不易褪色的墨水筆。然后將原件及電子文件交給文件管理員。另外,應該強調,所有文件的簽名同時應簽上日期。如有不同意見,由質量保證部負責人裁定。一定要防止文件的片面性,強化文件的可行性和全面性。

4.文件的批準和生效  由相應部門的部門經理批準。質量標準、生產方法、批記錄(空白)、驗證文件等應由質量保證部經理批準。涉及全廠的文件,應由質量保證部負責人審核,總工程師或技術廠長批準,以保證文件的準確性和權威性。

文件審核批準的要點是:與現行獸藥GMP標準是否相符;文件內容的可行性;文件應簡練、確切、易懂,不能有兩種以上的解釋;同企業已生效的其他文件沒有相悖的含義。

文件定稿后,需有起草人、審核人、批準人簽字,并注明日期方能生效。

5.文件的修正和廢除  “修正為文件的題目不變,不論內容改變多少,都稱為修正。廢除為文件的題目改變,內容不論變或不變,原文件即稱廢除。修正文件應按原程序履行審批。

行關部門對原文件需作修正時應填寫技術文件修改申請表,交質量保證部門審核,按照有關程序規定進行審核批準。質量保證部門將修正生效文件之復印件發至今關部門,同時收回原文件銷毀,不得在現場存留原文件。

文件的廢除由有關部門提出書面意見,文質量保證部門審核,交質量保證部門審核,批準。經批準廢除的文件,應由質量保證部門書面通知有關部門,在分發通知的同時,收回被廢除的文件,使其不在現場出現。

三、制定文件的要求

《獸藥GMP》第七十條規定了制定生產和質量管理文件的要求:

(1)文件的標題應能清楚地說明文件的件質。

(2)各類文件應有便于識別公文本、類別的系統編碼和日期。

(3)文件數據的填寫應真實、清晰,不得任意涂改,若確需修改,需簽名和標明日期,并應使原數據仍可辨認。

(4)文件不得使用于抄件。

(5)文件制定、審查和批準的責任應明確,并有責任人簽名。

第四節   文件管理

一、文件管理應遵循的原則

(1`)各類文件應有統一編號,備有查詢目錄,以方便在閱和管理。

(2)文件應定期審閱,及時修訂。不再執行的文件應予以撤消,并在目錄欄中注銷。文件一經修訂或撤消,原文件應予以廢止,并不得再在流通環節中出現,以免引起混亂。

(3)企業基層單位保存的文件,應有專人負責保管,保密文件不得私自帶出廠區,以免丟失和泄密。

(4)各類記錄應有專人復核,對不符合填寫規定或有錯誤的地方,應及時責令填寫人糾正,他人不得任意涂改或偽造。

(5)各車間、崗位、班組的有關記錄應做到相互連貫、一致,同一批產品的各有關記錄不應自相矛盾或數據不能銜接。

(6)各種生產記錄應保存三年或產品有效期(負責期)后一年,不得提前銷毀,以便查證。

(7)所有文件不得使用手抄本,復印副本應與正本完全一致,以免除個人改動的可能性。

(8)所有文件的頁碼必須正確、齊全,不得任意撕毀,正文個得任意涂改。若需改正,應先劃去要廢除的文字(應仍能辨認原來字跡),再在旁邊填寫修改文字,并簽名。禁止使用涂改液或刀片刮滅等手段修改。

(9)文件的保管與歸檔應符合國家、地方、行業有關規定的要求,不得隨意亂放、丟失、蟲蛀等。

二、記錄填寫應遵守的規定

(1)內容要真實,不得杜撰。

(2)要及時填寫,不得追記或補記。

(3)字跡經清晰、工整、不得了草。

(4)不得使用鉛筆,以免磨滅或任意改動。

(5)表格內容應填寫齊全。不得留有空格,苦無內容填寫時,要用“―”表示,內容與前項相同時,應重復妙寫,不得用、、同上、同左等表示。

(6)品名不得簡寫,不得使用自造的簡化字。

(7)操作者、復核者等簽名均加署全姓名,不得只寫姓或只寫名,以免同姓成同名的誤解。

(8)日期一律按年、月、日順序填寫,年份按四位數填寫,月、日應按兩位數填寫。

三、文件管理與使用

文件的管理是指包括文件的設計、制訂、審核、批準、分發、執行、歸檔以及文件變更等一系列過程的管理活動。因此,企業應制訂文件管理制度。內容包括各類文件的保管和歸檔應符合要求,各種生產記錄應保存3年或產品有效期后1年。

l.文件的編碼  所有文件必須有系統的編碼及修訂號,文件的編碼從修訂號應保持致,以便于識別、控制及追蹤,同時可避免使用或發放過時的文件。

文件編碼要注意以下的要求:

(1)    系統性:統一分類、編碼,并指定專人負責編碼,同時進行記錄。

(2)準確性:文件應與編碼一一對應,一旦某一文件終止使用,此文件編碼即告作廢,并不得再次啟用。

(3)可追溯性:根據文件編碼系統的規定,可任意調出文件,亦可隨時查閱文件變更的歷史。

(4)穩定性:文件系統編碼一旦確定,一般情況下不得隨意變動,應保證系統的穩定性,以防止文件管理的混亂。

(5)相關一致性:文件一且經過修訂,必須級定新的編碼,對其相關文件中出現的該文件編碼同時進行修正。

2.文件的發放  文件管理員在收到批準后的文件原件及電子文件后,按分發目錄復印相應份數分發至相應人員,并做好記錄。復印件應能清晰可辨。文件接收人需在文件分發登記表上簽名。指令性文件在發出新版本的同時應收回舊版本,這是保證文件受控的重要措施。發放的應為正式復印件,并蓋上紅印章。

3.文件的執行與檢查  在文件執行起始階段,有關管理人員有責任檢查文件的執行情況,這是保證文件有效性的最關鍵工作。同時文件管理部門應定期向使用和收閱者提供現行文件清單,避免使用過期舊文件。所有文件應定期復核;如果文件采用自動控制和管理系統,只能允許授權人操作。

4.文件的使用與培訓  為確保文件的正確執行,應制定以下使用管理措施:

(1)建立文件編制記錄(見附表),分發文件時由領用人簽名。

(2)建立文件總目錄(見附表),發放新版文件時同時收回舊版文件,由文件管理人員統一處理。對保存的舊版文件應另行明顯標識,與現行文件隔離保存。

(3)制訂現行文件清單(見附表),供隨時查閱最新文件修改狀態。

(4)文件的復制內文件管理部門統一制作,經審核后加蓋印章,登記發放。

文件在執行前應對文件使用者進行專題培訓,保證每個文件使用者知道如何使用文件。

5.文件的保管與歸檔  分發結束后,文件管理員需將原件歸檔。歸檔后的文件隨便于查找。文件保存期隨文件種類不同而異。對于批記錄等,一般保存至產品有效期后1年;對于標準操作規程等,原件一般應保存6年。電子文件應存貯于專用目錄中,作為電子備份。

產品工藝規程、產品質量標準、產品批準文件等不得由企業自行決定修改的文件宜單獨存放。

記錄類文件,如原料、包裝材料及成品的批記錄應按獸藥GMP規范規定保存;溫度、濕度及空調凈化系統的運行記錄、驗證記錄、維修記錄、偏差處理匯總等血由企業根據實際情況制訂歸擋及保存期限。檔案類資料還應考慮安全方面的要求,保存產品批檔案的房間應能防火,如歐洲國家規定火災在120min之內,檔案應不遭破壞、這些均可參考。

文件的歸擋包括現行文件和各種記錄的歸檔。文件管理部門保留一份現行文件或樣本,并根據文件變更情況隨時更新記錄在案。各種記錄完成后,整理分類歸檔,保留至規定期限。對于批生產記錄、用戶投訴記錄、退貨報表等應定期進行統計評價,為質量改進提供依據。

文件保管與歸檔應符合國家、地方有關法規要求,并制訂企業文件檔案管理制度,并建立文件保管記錄、各種生產記錄應保存至少3年或保存至產品有效期(負責期)1年。

6.文件的變更  文件一旦制訂,未經批準不得隨意更改、必須更改的應提出理由,按有關程序執行。即文件的使用及管理人員提出理由,提出變更申請,交給該文件的批準人,批準人評價變更可行性后簽署意見。變更文件再按新文件起草程序執行。文件管理部門負責檢查文件變更引起的其他相關文件的變更,并將變更情況記錄在案,以便服蹤檢查。

7.文件的銷毀  文件的銷毀般由文件管理室負責。所有作廢文件均應文回文件管理室,由文件管理員收集后統一銷毀。

文件應定期審閱,及時修訂,并按文件的修改、撤消程序辦理。文件修改、審閱、批準程序應與制訂時相同。

文件一經修訂。應立即檢查該文件的相關文件(或記錄、報告、表格等)是否應作相應的修訂。

8.文件管理的持續改進  文件管理應不斷地持續改進,其改進的方向一是簡化,即簡化工作流程,減少中間環;二是計算機化,即實現文件管理無紙化。這是現代文件管理的目標,也是實施獸藥GMP必備的條件。它不僅可以縮短文件形成周期,快速方便,自動儲存,也能夠減少定員,提高效率。

獸藥生產企業的文件管理是實施獸藥GMP軟件的基礎。持續改進文件檔案管理工作至少要做到:確立檔案工作領導體制,即確定檔案分管的領導、建立檔案工作機構、配備檔案工作人員,形成檔案管理網絡。認真落實檔案管理制度。建立和健全檔案文件材料形成、積累、歸檔的控制體系。

四、文件管理職責

1.部門經理  部門經理的職責可概括為以下二點:

(1)確保本部門所需指令性文件便于員工查閱和使用并遵照執行。

(2)只保存屬于本部門的有效文件。

(3)每年應考慮對指令性文件進行修訂。

標準操作規程和檢驗方法等應放在員工易于查閱的地方,如放在儀器或工作臺旁,或放在固定文件夾中。應確保每位員工均知道在何處可查找到標準操作規程或檢驗方法。不要保留作廢文件與本部門無關的文件,以防混淆。若確需這方面資料,可到文件管理員處查閱。指令性文件一般均規定修訂周期,若到了修訂周期文件內容并無實質性變化,仍需改版并按文件審批程序重新發放,其目的在于每過一周期均需再次確認此文件內容有無變化。

2.文件收件人  即分發目錄中涉及的人,需做到:

(1)按文件要求工作。

(2)向文件制訂人提出修訂要求。

(3)交回無效文件,確保手中為有效文件。

3.文件主管

(1)制訂文件編號系統,確保每份文件有一專用的癸登記號且便于檢索。

(2)對文件進行登記。

(3)通報文件作廢情況。新版文件分發同時,宣布舊版文件作廢。

(4)對收回的作廢文件進行銷毀。

附一  本章文件管理目錄

1.         文件管理制度

2.         文件格式及分類編碼管理規定

3.         檔案管理制度

4.         記錄填寫有關規定

附二  本章記錄樣張目錄

附表8―1文件編制記錄

附表8―2文件總目錄

附表8―3現行文件清單

附表8―4文件保管記錄


文章來源:http://www.iwuchen.com/

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